746 - Hoofdinhoud

1. Wettekst

5.7.2022

Publicatieblad van de Europese Unie

L 178/3

UITVOERINGSVERORDENING (EU) 2022/1107 VAN DE COMMISSIE

van 4 juli 2022

tot vaststelling van gemeenschappelijke specificaties voor bepaalde medische hulpmiddelen voor in-vitrodiagnostiek van klasse D overeenkomstig Verordening (EU) 2017/746 van het Europees Parlement en de Raad

(Voor de EER relevante tekst)

DE EUROPESE COMMISSIE,

Gezien het Verdrag betreffende de werking van de Europese Unie,

Gezien Verordening (EU) 2017/746 van het Europees Parlement en de Raad van 5 april 2017 betreffende medische hulpmiddelen voor in-vitrodiagnostiek en tot intrekking van Richtlijn 98/79/EG en Besluit 2010/227/EU van de Commissie (1), en met name artikel 9, lid 1,

Overwegende hetgeen volgt:

(1)

De aanzienlijke risico’s voor de volksgezondheid en de veiligheid van patiënten die gepaard gaan met het gebruik van bepaalde medische hulpmiddelen voor in-vitrodiagnostiek van klasse D die binnen het toepassingsgebied van Verordening (EU) 2017/746 vallen en waarvoor geen geharmoniseerde normen bestaan wat betreft bepaalde voorschriften van bijlage I bij die verordening, zijn reden tot zorg en moeten worden aangepakt. Daarom moeten er voor die hulpmiddelen gemeenschappelijke specificaties ten aanzien van die voorschriften worden vastgesteld.

(2)

Verordening (EU) 2017/746 vervangt Richtlijn 98/79/EG van het Europees Parlement en de Raad (2). De in Beschikking 2002/364/EG van de Commissie (3) vastgestelde gemeenschappelijke technische specificaties voor bepaalde hulpmiddelen die onder Richtlijn 98/79/EG vallen, blijven relevant. Deze gemeenschappelijke technische specificaties zijn daarom in aanmerking genomen en waar nodig overeenkomstig de stand van de techniek bijgewerkt.

(3)

De toepassing van deze verordening moet worden uitgesteld om fabrikanten, andere marktdeelnemers, aangemelde instanties en andere actoren in staat te stellen zich aan deze verordening aan te passen en de juiste toepassing ervan te waarborgen. In het belang van de volksgezondheid en de veiligheid van patiënten moeten fabrikanten echter toestemming krijgen om vóór de datum van toepassing van deze verordening op vrijwillige basis aan de daarin vastgestelde gemeenschappelijke specificaties te voldoen.

(4)

Om een constant hoog veiligheids- en prestatieniveau van hulpmiddelen te waarborgen, moet als overgangsmaatregel worden bepaald dat hulpmiddelen die in overeenstemming zijn met Beschikking 2002/364/EG, tot de datum van toepassing van deze verordening worden geacht in overeenstemming te zijn met de voorschriften voor bepaalde prestatiekenmerken van bijlage I bij Verordening (EU) 2017/746.

(5)	De Coördinatiegroep voor medische hulpmiddelen is geraadpleegd.

(6)	De in deze verordening vervatte maatregelen zijn in overeenstemming met het advies van het Comité voor medische hulpmiddelen,

HEEFT DE VOLGENDE VERORDENING VASTGESTELD:

Artikel 1

Gemeenschappelijke specificaties

Bij deze verordening worden gemeenschappelijke specificaties vastgesteld voor bepaalde medische hulpmiddelen voor in-vitrodiagnostiek van klasse D wat betreft de voorschriften voor de prestatiekenmerken in afdeling 9.1, punten a) en b), afdeling 9.3 en afdeling 9.4, punt a), van bijlage I bij Verordening (EU) 2017/746.

In bijlage I zijn gemeenschappelijke specificaties vastgesteld voor hulpmiddelen die onder de bijlagen II tot en met XIII vallen, zoals in die bijlage gespecificeerd.

In bijlage II zijn gemeenschappelijke specificaties vastgesteld voor hulpmiddelen om de bloedgroepantigenen in de ABO-, Rh-, Kell-, Duffy- en Kidd-bloedgroepsystemen te bepalen.

In bijlage III zijn gemeenschappelijke specificaties vastgesteld voor hulpmiddelen om infectiemarkers van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) aan te tonen of te kwantificeren.

In bijlage IV zijn gemeenschappelijke specificaties vastgesteld voor hulpmiddelen om infectiemarkers van het humaan T-cel-lymfotroopvirus (HTLV) aan te tonen of te kwantificeren.

In bijlage V zijn gemeenschappelijke specificaties vastgesteld voor hulpmiddelen om infectiemarkers van het hepatitis C-virus (HCV) aan te tonen of te kwantificeren.

In bijlage VI zijn gemeenschappelijke specificaties vastgesteld voor hulpmiddelen om infectiemarkers van het hepatitis B-virus (HBV) aan te tonen of te kwantificeren.

In bijlage VII zijn gemeenschappelijke specificaties vastgesteld voor hulpmiddelen om infectiemarkers van het hepatitis D-virus (HDV) aan te tonen of te kwantificeren.

In bijlage VIII zijn gemeenschappelijke specificaties vastgesteld voor hulpmiddelen om markers van de variant van de ziekte van Creutzfeld-Jakob (vCJD) aan te tonen.

In bijlage IX zijn gemeenschappelijke specificaties vastgesteld voor hulpmiddelen om infectiemarkers van het cytomegalovirus (CMV) aan te tonen of te kwantificeren.

In bijlage X zijn gemeenschappelijke specificaties vastgesteld voor hulpmiddelen om infectiemarkers van het Epstein-Barr-virus (EBV) aan te tonen of te kwantificeren.

In bijlage XI zijn gemeenschappelijke specificaties vastgesteld voor hulpmiddelen om infectiemarkers van Treponema pallidum aan te tonen.

In bijlage XII zijn gemeenschappelijke specificaties vastgesteld voor hulpmiddelen om infectiemarkers van Trypanosoma cruzi aan te tonen of te kwantificeren.

In bijlage XIII zijn gemeenschappelijke specificaties vastgesteld voor hulpmiddelen om infectiemarkers van het ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus-2 (SARS-CoV-2) aan te tonen of te kwantificeren.

Artikel 2

Definities

Voor de toepassing van deze verordening gelden de volgende definities:

1)	“terecht positief”: een specimen waarvan bekend is dat het positief is voor de targetmarker en dat door het hulpmiddel correct als zodanig wordt ingedeeld;

2)	“vals negatief”: een specimen dat door het hulpmiddel als negatief voor de targetmarker wordt ingedeeld, terwijl bekend is dat het positief is;

3)	“vals positief”: een specimen dat door het hulpmiddel als positief voor de targetmarker wordt ingedeeld, terwijl bekend is dat het negatief is;

4)	“de aantoonbaarheidsgrens” (limit of detection, LOD): de kleinste hoeveelheid van de targetmarker die kan worden aangetoond;

5)	“nucleïnezuuramplificatietechnieken” (NAT): methoden voor het aantonen of kwantificeren van nucleïnezuren hetzij door amplificatie van een doelsequentie, hetzij door amplificatie van een signaal, hetzij door hybridisatie;

6)	“NAT-systeem”: de combinatie van hulpmiddelen die wordt gebruikt voor de extractie, amplificatie en detectie van nucleïnezuren;

7)	“sneltest”: kwalitatief of semikwantitatief medische hulpmiddel voor in-vitrodiagnostiek dat voor een enkel specimen afzonderlijk of in een kleine reeks wordt gebruikt, niet-geautomatiseerde procedures omvat (behalve het aflezen van resultaten) en ontworpen is om een snel resultaat te verschaffen;

8)	“robuustheid”: het vermogen van een analytische procedure om niet beïnvloed te worden door kleine maar doelbewuste variaties in methodeparameters en dat een aanwijzing verschaft voor de betrouwbaarheid ervan bij normaal gebruik;

“kruisreactiviteit”: het vermogen van niet-doelanalyten of -markers om wegens gelijkenis fout-positieve resultaten in een bepaling te veroorzaken, bijvoorbeeld het vermogen van niet-specifieke antilichamen om zich te binden aan een testantigeen van een antilichaambepaling, of het vermogen van niet-doelnucleïnezuren om te reageren in een NAT-test;

10)	“interferentie”: het vermogen van niet-verwante stoffen om de resultaten van een test te beïnvloeden;

11)	“faalpercentage van het gehele systeem”: de faalfrequentie wanneer het volledige proces volgens de voorschriften van de fabrikant wordt uitgevoerd;

12)

“eerstelijnstest”: een hulpmiddel dat wordt gebruikt om de aanwezigheid van een marker of een analyt aan te tonen, kan worden gevolgd door de toepassing van een bevestigingstest; hulpmiddelen die uitsluitend bestemd zijn om te worden gebruikt om een eerder bepaalde merker of analyt te controleren, worden niet als eerstelijnstests beschouwd;

13)	“bevestigingstest” is een hulpmiddel dat wordt gebruikt om een reactief resultaat van een eerstelijnstest te bevestigen;

14)	“aanvullende test”: een hulpmiddel dat wordt gebruikt om nadere informatie te verstrekken voor de interpretatie van het testresultaat van een andere test;

15)	“virustyperingshulpmiddel”: een hulpmiddel dat voor typering met al bekende positieve monsters wordt gebruikt, en dat niet voor de primaire diagnose van infectie of voor screening wordt gebruikt;

16)	“95 % positieve afkapwaarde”: de analytconcentratie waarbij 95 % van de tests positieve resultaten geven na seriële verdunningen van internationaal referentiemateriaal indien beschikbaar, bijvoorbeeld een WHO-standaard, of tegen de WHO-standaard gekalibreerd referentiemateriaal.

Artikel 3

Overgangsbepalingen

1.

Vanaf 25 juli 2022 tot en met 25 juli 2024 worden hulpmiddelen die in overeenstemming zijn met de gemeenschappelijke technische specificaties van Beschikking 2002/364/EG, geacht in overeenstemming te zijn met de voorschriften betreffende de prestatiekenmerken in afdeling 9.1, punten a) en b), afdeling 9.3 en afdeling 9.4, punt a), van bijlage I bij Verordening (EU) 2017/746.

Tijdens die periode moeten fabrikanten van hulpmiddelen die niet in overeenstemming zijn met de gemeenschappelijke technische specificaties van Beschikking 2002/364/EG, naar behoren rechtvaardigen dat zij oplossingen hebben gekozen die ten minste een gelijkwaardig veiligheids- en prestatieniveau waarborgen.

2.

Vanaf 25 juli 2022 tot en met 25 juli 2024 worden hulpmiddelen die in overeenstemming zijn met de gemeenschappelijke specificaties van deze verordening, geacht in overeenstemming te zijn met de voorschriften betreffende de prestatiekenmerken in afdeling 9.1, punten a) en b), afdeling 9.3 en afdeling 9.4, punt a), van bijlage I bij Verordening (EU) 2017/746.

Artikel 4

Inwerkingtreding en datum van toepassing

Deze verordening treedt in werking op de twintigste dag na die van de bekendmaking ervan in het Publicatieblad van de Europese Unie.

Zij is van toepassing met ingang van 25 juli 2024.

Artikel 3 is echter van toepassing met ingang van 25 juli 2022.

Deze verordening is verbindend in al haar onderdelen en is rechtstreeks toepasselijk in elke lidstaat.

Gedaan te Brussel, 4 juli 2022.

Voor de Commissie

De voorzitter

Ursula VON DER LEYEN

(1)

PB L 117 van 5.5.2017, blz. 176.

(2)

Richtlijn 98/79/EG van het Europees Parlement en de Raad van 27 oktober 1998 betreffende medische hulpmiddelen voor in-vitrodiagnostiek (PB L 331 van 7.12.1998, blz. 1).

(3)

Beschikking 2002/364/EG van de Commissie van 7 mei 2002 betreffende gemeenschappelijke technische specificaties voor medische hulpmiddelen voor in-vitrodiagnostiek (PB L 131 van 16.5.2002, blz. 17).

BIJLAGE I

ALGEMENE GEMEENSCHAPPELIJKE SPECIFICATIES

Deel I — Vereisten voor de prestatiekenmerken van hulpmiddelen die onder de bijlagen II tot en met XIII vallen

Prestatiekenmerken

Vereiste

Alle prestatiekenmerken die zijn vastgesteld in afdeling 9.1, punten a) en b), afdeling 9.3 en afdeling 9.4, punt a), van bijlage I bij Verordening (EU) 2017/746

De bepaling van alle prestatiekenmerken moet worden uitgevoerd door rechtstreekse vergelijking met een hulpmiddel dat in overeenstemming is met de stand van de techniek. Indien er op het tijdstip van de prestatie-evaluatie hulpmiddelen met CE-markering in de handel zijn, moet een van die hulpmiddelen voor de vergelijking worden gebruikt.

2.	Hulpmiddelen die worden gebruikt voor het bepalen van de status van specimens die bij de bepaling van de prestatiekenmerken worden gebruikt, moeten in overeenstemming zijn met de stand van de techniek en zijn voorzien van een CE-markering.

Indien bij een bepaling van de prestatiekenmerken afwijkende testresultaten geïdentificeerd worden, moet alle eventuele twijfel over de resultaten voor zover mogelijk worden verholpen, onder meer door:

—	beoordeling van het afwijkende specimen met andere hulpmiddelen;

—	gebruik van een alternatieve methode of marker;

—	herbeoordeling van de klinische toestand en de diagnose van de patiënt;

—	het testen van follow-upspecimens.

4.	De bepaling van prestatiekenmerken moet worden uitgevoerd bij een aan de Europese populatie gelijkwaardige populatie.

Faalpercentage van het gehele systeem

5.	Als onderdeel van de vereiste risicoanalyse moet het faalpercentage van het gehele systeem waarbij vals-negatieve resultaten optreden, in herhaalde tests op laagpositieve specimens worden bepaald.

Analytische sensitiviteit en analytische specificiteit, interferentie

Bij hulpmiddelen die bestemd zijn voor gebruik met plasma, moet de fabrikant de prestaties van het hulpmiddel verifiëren aan de hand van ten minste 50 plasmaspecimens (bij hulpmiddelen voor het aantonen en/of kwantificeren van infectieuze agentia, 25 positieve specimens en 25 negatieve specimens) met behulp van alle antistollingsmiddelen die de fabrikant voor gebruik met het hulpmiddel aangeeft.

Analytische en diagnostische specificiteit, interferentie en kruisreactiviteit

7.	De fabrikant moet bij de selectie van de te beoordelen mogelijk interfererende stoffen rekening houden met de samenstelling van de reagentia en de configuratie van het hulpmiddel.

Consistentie tussen partijen

Bij hulpmiddelen die bedoeld zijn om antigenen en antilichamen aan te tonen, moeten de door de fabrikant toegepaste criteria voor het testen van partijen ervoor zorgen dat met elke partij consequent de relevante antigenen, epitopen en antilichamen worden geïdentificeerd en dat elke partij geschikt is voor specimentypes waarvoor geschiktheid wordt geclaimd.

9.	De door de fabrikant uitgevoerde tests voor eerstelijnstests met het oog op het vrijgeven van de partijen moeten ten minste 100 negatieve specimens voor de desbetreffende analyt (1) omvatten.

Deel II — Vereisten voor de prestatiekenmerken van hulpmiddelen zoals bedoeld in de bijlagen III tot en met XIII

Prestatiekenmerk

Vereiste

Analytische en diagnostische sensitiviteit

10.

Hulpmiddelen die door de fabrikant zijn bedoeld om andere lichaamsvloeistoffen dan serum of plasma (bv. urine, speeksel enz.) te testen, moeten aan dezelfde vereisten voldoen als serum- of plasmahulpmiddelen. De fabrikant moet specimens afkomstig van dezelfde personen testen, zowel in de goed te keuren hulpmiddelen als in respectievelijk een serum- of plasmahulpmiddel (2).

11.	Hulpmiddelen voor zelftests moeten aan dezelfde vereisten voldoen als de desbetreffende hulpmiddelen voor professioneel gebruik.

12.	Bij de prestatie-evaluatie gebruikte positieve specimens moeten zodanig worden gekozen dat ze de verschillende stadia van de desbetreffende ziekte(n), verschillende antilichaampatronen, verschillende genotypen, verschillende subtypen, mutanten enz. weerspiegelen.

13.	Seroconversiepanels moeten met een of meer negatieve bloedspecimens beginnen en moeten zoveel mogelijk korte tussenpozen tussen de bloedafnames hebben. Indien dit niet mogelijk is, moeten fabrikanten een motivering in het verslag over de prestatie-evaluatie verstrekken.

14.	Voor hulpmiddelen die door de fabrikant zijn bedoeld om met serum en plasma te worden gebruikt, moet bij de evaluatie worden aangetoond dat de prestaties voor serum en plasma gelijkwaardig zijn. Dit moet voor ten minste 25 positieve donaties gebeuren.

15.	Voor hulpmiddelen waarmee antigenen of nucleïnezuren kunnen worden aangetoond of gekwantificeerd, moet respectievelijk het (de) doelantige(e)n(en) of de doelregio(’s) van de nucleïnezuren in de gebruiksaanwijzing worden gespecificeerd.

16.	Voor hulpmiddelen waarmee antilichamen tegen een infectieus agens kunnen worden aangetoond of gekwantificeerd, moet(en) het (de) doelantige(e)n(en) van die antilichamen in de gebruiksaanwijzing worden gespecificeerd.

Analytische en diagnostische specificiteit

17.

Hulpmiddelen die door de fabrikant zijn bedoeld om andere lichaamsvloeistoffen dan serum of plasma (bv. urine, speeksel enz.) te testen, moeten aan dezelfde vereisten voldoen als serum- of plasmahulpmiddelen. Bij de prestatie-evaluatie moeten specimens afkomstig van dezelfde personen worden getest, zowel in de goed te keuren hulpmiddelen als in respectievelijk een serum- of plasmahulpmiddel (2).

18.	Hulpmiddelen voor zelftests moeten aan dezelfde vereisten voldoen als de desbetreffende hulpmiddelen voor professioneel gebruik.

19.	De voor een prestatie-evaluatie gebruikte negatieve specimens moeten zodanig worden gekozen dat ze de doelpopulatie waarvoor het hulpmiddel bestemd is, bijvoorbeeld bloeddonoren, ziekenhuispatiënten, zwangere vrouwen enz., weerspiegelen.

20.	De specificiteit moet worden gebaseerd op herhaaldelijk reactieve vals-positieve resultaten bij specimens die negatief zijn voor de targetmarker.

21.	Voor hulpmiddelen die door de fabrikant zijn bedoeld om met serum en plasma te worden gebruikt, moet bij de evaluatie worden aangetoond dat de prestaties voor serum en plasma gelijkwaardig zijn. Dit moet voor ten minste 25 negatieve donaties gebeuren.

Analytische en diagnostische specificiteit, interferentie en kruisreactiviteit

22.

De fabrikant maakt, indien van toepassing, hierbij o.a. gebruik van:

—	specimens die verwante infecties vertegenwoordigen;

—	specimens van multigravidae, dat wil zeggen vrouwen die meer dan één zwangerschap achter de rug hebben, of van patiënten die positief zijn voor de reumafactor (RF);

—	specimens met menselijke antilichamen tegen componenten van het expressiesysteem, bijvoorbeeld anti-E. coli of anti-gist.

Door leken verkregen prestaties

23.	Om de werking van het hulpmiddel en de gebruiksaanwijzing te valideren moeten de desbetreffende delen van de prestatie-evaluatie door geschikte leken worden uitgevoerd (of herhaald). De voor de prestatie-evaluatie geselecteerde leken moeten representatief zijn voor de beoogde gebruikersgroepen.

(1)

Dit vereiste is niet van toepassing op hulpmiddelen die onder de tabellen 1 en 2 van bijlage XIII vallen.

(2)

Dit vereiste is niet van toepassing op hulpmiddelen die onder de tabellen 1 en 2 van bijlage XIII vallen.

BIJLAGE II

GEMEENSCHAPPELIJKE SPECIFICATIES VOOR HULPMIDDELEN OM DE BLOEDGROEPANTIGENEN IN DE ABO-, RH-, KELL-, DUFFY- EN KIDD-BLOEDGROEPSYSTEMEN TE BEPALEN

Toepassingsgebied

Deze bijlage is van toepassing op hulpmiddelen om de bloedgroepantigenen in de ABO-, Rh-, Kell-, Duffy- en Kidd-bloedgroepsystemen te bepalen.

Tabel 1 is van toepassing op de prestatie-evaluatie van hulpmiddelen om de bloedgroepantigenen in de ABO-, Rh-, Kell-, Duffy- en Kidd-bloedgroepsystemen te bepalen.

Tabel 2 is van toepassing op de tests die door de fabrikant worden uitgevoerd om de consistentie van de partijen reagentia en reagensproducten waarmee de bloedgroepantigenen in de ABO-, Rh-, Kell-, Duffy- en Kidd-bloedgroepsystemen worden bepaald (testreagentia, controlematerialen), te toetsen.

Tabel 1. Prestatie-evaluatie van hulpmiddelen om de bloedgroepantigenen in de ABO-, Rh-, Kell-, Duffy- en Kidd- bloedgroepsystemen te bepalen

Specificiteit van het reagens	Aantal tests per methode zoals opgegeven door de fabrikant	Totaal aantal te testen specimens voor een in de handel te brengen hulpmiddel	Totaal aantal te testen specimens voor een nieuwe formulering, of gebruik van goed gekarakteriseerde reagentia	Algemene kwalificatiecriteria	Specifieke kwalificatiecriteria	Acceptatiecriteria
Anti-ABO1 (Anti-A), Anti-ABO2 (Anti-B), Anti-ABO3 (Anti-A,B)	≥ 500	≥ 3 000	≥ 1 000	Klinische specimens: 10 % van de testpopulatie Neonatale specimens: > 2 % van de testpopulatie	ABO-specimens moeten meer dan 40 % specimens bevatten die positief zijn voor A- en B-antigeen, waarbij specimens van groep A, groep B en groep AB inbegrepen kunnen zijn.	Alle reagentia moeten prestaties vertonen die wat betreft de aangegeven reactiviteit van het hulpmiddel vergelijkbaar zijn met die van reagentia die in overeenstemming zijn met de stand van de techniek en die zijn voorzien van een CE-markering. Voor hulpmiddelen met een CE-markering waarvan de toepassing of het gebruik werd gewijzigd of uitgebreid, moeten bijkomende tests worden uitgevoerd in overeenstemming met de in kolom 2 (boven) vermelde vereisten (“Aantal tests per methode zoals opgegeven door de fabrikant”).
Anti-RH1 (anti-D)	≥ 500	≥ 3 000	≥ 1 000		Het doeltreffendheidsonderzoek van anti-D-reagentia moet tests tegen een reeks zwakke Rh1 (D)- en gedeeltelijke Rh1 (D)-specimens, naargelang het beoogde gebruik van het product, omvatten. Cellen met een zwak en/of partieel D-antigeen moeten goed zijn voor meer dan 2 % van de positieve RH1-(D)-specimens.
Anti-RH2 (Anti-C), Anti-RH4 (Anti-c), Anti- RH3 (Anti-E)	≥ 100	≥ 1 000	≥ 200
Anti-RH5 (Anti-e)	≥ 100	≥ 500	≥ 200
Anti-KEL1 (Anti-K)	≥ 100	≥ 500	≥ 200
Anti-JK1 (Jka), Anti-JK2 (Jkb)	≥ 100	≥ 500	≥ 200
Anti-FY1 (Fya), Anti-FY2 (Fyb)	≥ 100	≥ 500	≥ 200
Opmerking: Bij de prestatie-evaluatie gebruikte positieve specimens moeten zodanig worden gekozen dat ze wisselende en zwakke antigeenexpressie weerspiegelen.

Tabel 2. Door de fabrikant uitgevoerde tests om de consistentie aan te tonen van de partijen reagentia en reagensproducten voor de bepaling van bloedgroepantigenen in de ABO-, Rh-, Kell-, Duffy- en Kidd-bloedgroepsystemen

1.

Testreagentia

Bloedgroepreagentia	Minimumaantal te testen controlecellen als onderdeel van specificiteitstests							Acceptatiecriteria
	Positieve reacties				Negatieve reacties			Elke reagenspartij moet met alle door de fabrikant opgegeven technieken ondubbelzinnig positieve of negatieve resultaten vertonen, in overeenstemming met de resultaten van de prestatie-evaluatie.
	A1	A2B	Ax		B	O
Anti-ABO1 (Anti-A)	2	2	2 (1)		2	2
	B	A1B			A1	O
Anti-ABO2 (Anti-B)	2	2			2	2
	A1	A2	Ax	B	O
Anti-ABO3 (Anti-A,B)	2	2	2 (1)	2	4
	R1r	R2r	Zwakke D		r’r	r”r	rr
Anti-RH1 (anti-D)	2	2	2 (1)		1	1	1
	R1R2	R1r	r’r		R2R2	r”r	rr
Anti-RH2 (Anti-C)	2	1	1		1	1	1
	R1R2	R1r	r’r		R1R1
Anti-RH4 (Anti-c)	1	2	1		3
	R1R2	R2r	r”r		R1R1	r’r	rr
Anti-RH3 (Anti-E)	2	1	1		1	1	1
	R1R2	R2r	r”r		R2R2
Anti-RH5 (Anti-e)	2	1	1		3
	Kk				kk
Anti-KEL1 (Anti-K)	4				3
	Jk(a+b+)				Jk(a–b+)
Anti-JK1 (Anti-Jka)	4				3
	Jk(a+b+)				Jk(a+b–)
Anti-JK2 (Anti-Jkb)	4				3
	Fy(a+b+)				Fy(a–b+)
Anti-FY1 (Anti-Fya)	4				3
	Fy(a+b+)				Fy(a+b–)
Anti-FY2 (Anti-Fyb)	4				3
Opmerking: Polyklonale reagentia moeten met een breder panel van cellen worden getest om de specificiteit te bevestigen en de aanwezigheid van ongewenste verontreinigende antilichamen uit te sluiten.

2.

Controlematerialen (rode bloedcellen)

Het fenotype van rode bloedcellen die bij de controle van bovenvermelde bloedtyperingsreagentia worden gebruikt, moet met (een) goedgekeurd(e) hulpmiddel(en) worden bevestigd.

(1)

Alleen wanneer reactiviteit tegen deze antigenen wordt aangegeven.

BĲLAGE III

GEMEENSCHAPPELIJKE SPECIFICATIES VOOR HULPMIDDELEN OM INFECTIEMARKERS VAN HET HUMAAN IMMUNODEFICIËNTIEVIRUS (HIV) AAN TE TONEN OF TE KWANTIFICEREN

Toepassingsgebied

Deze bijlage is van toepassing op hulpmiddelen om infectiemarkers van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) aan te tonen of te kwantificeren.

Tabel 1 is van toepassing op eerstelijnstests op hiv-1/2-antilichamen (anti-hiv-1/2) en gecombineerde eerstelijnstests op antigenen/antilichamen voor hiv-1/2 (hiv-1/2-Ag/Ab) die geen sneltests zijn.

Tabel 2 is van toepassing op eerstelijnstests, in de vorm van sneltests, op anti-hiv-1/2 en hiv-1/2-Ag/Ab.

Tabel 3 is van toepassing op bevestigingstests op anti-hiv-1/2.

Tabel 4 is van toepassing op antigeentests op hiv-1- en op hiv-Ag/Ab-tests.

Tabel 5 is van toepassing op kwalitatieve en kwantitatieve NAT-hulpmiddelen voor hiv-ribonucleïnezuur (RNA).

Tabel 6 is van toepassing op hiv-1/2-zelftests.

Definities

Voor de toepassing van deze bijlage wordt verstaan onder:

“hiv-seroconversiespecimens”: specimens die:

—	positief zijn voor p24-antigeen en/of hiv-RNA, en

—	door de eerstelijnsantilichaamtests worden herkend, en

—	waarvan de bevestigingstests positief of niet-conclusief zijn.

“vroege hiv-seroconversiespecimens”: specimens die:

—	positief zijn voor p24-antigeen en/of hiv-RNA, en

—	niet door de eerstelijnsantilichaamtests worden herkend, en

—	waarvan de bevestigingstests niet-conclusief of negatief zijn.

Tabel 1. Eerstelijnstests: anti-hiv-1/2, hiv-1/2-Ag/Ab (vereisten voor het aantonen van antilichamen)

Prestatiekenmerk	Specimen	Specimens: aantallen, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 400 hiv-1 ≥ 100 hiv-2 Met inbegrip van 40 niet-B-subtypes met inbegrip van 25 positieve verse serumspecimens van dezelfde dag (≤ 1 dag na het afnemen van het specimen) Alle beschikbare hiv-1-subtypes moeten vertegenwoordigd zijn door ten minste 3 specimens per subtype.	Alle terecht-positieve specimens moeten als positief worden geïdentificeerd
	Seroconversiepanels	≥ 30 panels Er moeten ten minste 40 vroege hiv-seroconversiespecimens worden getest.	De diagnostische sensitiviteit tijdens seroconversie moet overeenkomen met de stand van de techniek Alle hiv-seroconversiespecimens moeten als positief worden geïdentificeerd
Diagnostische specificiteit	Niet-geselecteerde bloeddonoren (met inbegrip van donoren die voor de eerste keer bloed geven) (1)	≥ 5 000	≥ 99,5 %
Diagnostische specificiteit	Ziekenhuispatiënten	≥ 200	In voorkomend geval moeten mogelijke beperkingen voor de specificiteit worden vastgesteld.
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen	≥ 100 in totaal (zoals RF+, van verwante virusinfecties, van zwangere vrouwen, van proefpersonen die recent tegen een infectieus agens zijn gevaccineerd)

Tabel 2. Sneltests: anti-hiv-1/2, hiv-1/2-Ag/Ab (vereisten voor het aantonen van antilichamen)

Prestatiekenmerk	Specimen	Specimens: aantallen, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 400 hiv-1 ≥ 100 hiv-2 Met inbegrip van 40 niet-B-subtypes Alle beschikbare hiv-1-subtypes moeten vertegenwoordigd zijn door ten minste 3 specimens per subtype.	Alle terecht-positieve specimens moeten als positief worden geïdentificeerd.
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	≥ 30 panels er moeten ten minste 40 vroege hiv-seroconversiespecimens worden getest	De diagnostische sensitiviteit tijdens seroconversie moet overeenkomen met de stand van de techniek. Alle hiv-seroconversiespecimens moeten als positief worden geïdentificeerd
Diagnostische specificiteit	Niet-geselecteerde bloeddonoren (met inbegrip van donoren die voor de eerste keer bloed geven)	≥ 1 000	≥ 99 %
Diagnostische specificiteit	Ziekenhuispatiënten	≥ 200	In voorkomend geval moeten mogelijke beperkingen voor de specificiteit worden vastgesteld.
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 200 specimens afkomstig van zwangere vrouwen ≥ 100 andere specimens die een kruisreactie kunnen vertonen, in totaal (bv. RF +, afkomstig van verwante infecties)

Tabel 3. Bevestigingstests: anti-hiv-1/2

Prestatiekenmerk	Specimen	Specimens: aantallen, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 200 hiv-1 ≥ 100 hiv-2 Met inbegrip van specimens uit verschillende infectiestadia, die verschillende antilichaampatronen weerspiegelen.	Identificatie als “bevestigd positief” of “niet-conclusief”, niet als “negatief”
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	≥ 15 seroconversiepanels/panels met lage titer ≥ 40 vroege hiv-seroconversiepecimens	De diagnostische sensitiviteit tijdens seroconversie moet overeenkomen met de stand van de techniek. Alle hiv-seroconversiespecimens moeten als positief worden geïdentificeerd.
Diagnostische specificiteit	Bloeddonoren	≥ 200	Geen vals-positieve resultaten/ geen neutralisatie
Diagnostische specificiteit	Ziekenhuispatiënten	≥ 200
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 50 in totaal (met inbegrip van specimens van zwangere vrouwen, specimens met niet-conclusieve resultaten in andere bevestigingstests)

Tabel 4. Antigeentests: hiv-1, hiv-Ag/Ab (vereisten voor het aantonen van antigenen)

Prestatiekenmerk	Specimen	Specimens: aantallen, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 50hiv-1-antigeen positief ≥ 50 celkweeksupernatants, met inbegrip van verschillende hiv-1-subtypes en hiv-2	Alle terecht-positieve specimens moeten als positief worden geïdentificeerd (indien van toepassing, na neutralisatie)
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	≥ 20 seroconversiepanels/panels met lage titer ≥ 40 vroege hiv-seroconversiepecimens	De diagnostische sensitiviteit tijdens seroconversie moet overeenkomen met de stand van de techniek Alle hiv-seroconversiespecimens moeten als positief worden geïdentificeerd
Analytische sensitiviteit	Eerste internationaal referentiereagens hiv-1-p24-antigeen, NIBSC-code: 90/636		≤ 2 IE/ml
Diagnostische specificiteit	Bloeddonoren	≥ 200	≥ 99,5 % na neutralisatie of, indien geen neutralisatietest beschikbaar is, na resolutie van de status van het specimen.
Diagnostische specificiteit	Ziekenhuispatiënten	≥ 200	In voorkomend geval moeten mogelijke beperkingen voor de specificiteit worden vastgesteld.
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 50

Tabel 5. Kwalitatieve en kwantitatieve NAT-hulpmiddelen voor hiv-RNA

Wat betreft hulpmiddelen voor amplificatie van doelsequenties moet voor elk specimen een functionele controle (interne controle) overeenkomstig de stand van de techniek plaatsvinden. Deze controle moet voor zover mogelijk voor het gehele proces plaatsvinden, dat wil zeggen extractie, amplificatie/hybridisatie, detectie.

De detectie van genotypes en/of subtypes moet worden bewezen door passende validering van het primer- of probe-ontwerp en moet ook worden gevalideerd door het testen van gekarakteriseerde specimens waarvan het genotype is bepaald.

Potentiële kruisreactiviteit van niet-doelsequenties van nucleïnezuren moet door middel van een passende validering van het primer- of probe-ontwerp worden geanalyseerd en moet ook worden gevalideerd door het testen van geselecteerde specimens.

De resultaten van kwantitatieve NAT-hulpmiddelen moeten te herleiden zijn tot internationale standaarden of gekalibreerde referentiematerialen, indien beschikbaar, en moeten in de in het specifieke toepassingsgebied gebruikte internationale eenheden worden uitgedrukt.

Kwalitatieve hiv-NAT-hulpmiddelen bedoeld om de aanwezigheid van hiv in bloed, bloedbestanddelen, cellen, weefsels of organen, of in afgeleide producten daarvan aan te tonen om zo hun geschiktheid te beoordelen voor transfusies, transplantaties of toediening van cellen, moeten worden ontworpen om zowel hiv-1 als hiv-2 te kunnen aantonen.

Kwalitatieve hiv-NAT-hulpmiddelen, met uitzondering van virustyperingshulpmiddelen, moeten worden ontworpen om rekening te houden met de mogelijkheid dat een hiv-1-NAT-doelregio faalt, bijvoorbeeld door twee onafhankelijke doelregio’s te gebruiken.

Prestatiekenmerk	Specimen	Specimens: aantallen, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Analytische sensitiviteit	Internationaal standaard-hiv-1-RNA van de WHO; Internationaal standaard-hiv-2-RNA van de WHO; of gekalibreerde referentiematerialen	De gevoeligheid en de LOD van de NAT moeten door verdunningsreeksen van referentiematerialen worden gevalideerd, waarbij replicaten (minimaal 24) bij verschillende analytconcentraties worden getest, met inbegrip van de concentraties met een overgang van positieve naar negatieve resultaten met het respectieve NAT-hulpmiddel. De LOD wordt na statistische analyse (bv. Probit) uitgedrukt als 95 % positieve afkapwaarde (IE/ml) (2). Kwantitatieve NAT: definitie van onderste, bovenste bepaalbaarheidsgrens, precisie, nauwkeurigheid, “lineair meetbereik”, “dynamisch bereik”. Reproduceerbaarheid bij verschillende concentraties	In overeenstemming met de stand van de techniek
Sensitiviteit voor het hiv-genotype/-subtype	Alle relevante genotypes/subtypes, bij voorkeur afkomstig van internationale referentiematerialen Mogelijke vervanging voor zeldzame hiv-subtypes (met behulp van geschikte methoden te kwantificeren): celkweeksupernatants, in-vitrokopieën, plasmiden	Kwalitatieve NAT: ten minste 10 specimens/genotype of subtype Kwantitatieve NAT: verdunningsreeksen om de doeltreffendheid van de bepalingen aan te tonen	In overeenstemming met de stand van de techniek
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens die overeenkomen met de gebruikelijke praktijkomstandigheden van de gebruikers (bv. geen voorselectie van specimens)	Kwantitatieve NAT: ≥ 100 Parallel hieraan moeten vergelijkende resultaten met een ander NAT-systeem worden verkregen	In overeenstemming met de stand van de techniek
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	Kwalitatieve NAT: ≥ 10 panels Parallel hieraan moeten vergelijkende resultaten met een ander NAT-systeem worden verkregen	In overeenstemming met de stand van de techniek
Diagnostische specificiteit	Specimens van een bloeddonor	Kwalitatieve NAT: ≥ 500 Kwantitatieve NAT: ≥ 100	In overeenstemming met de stand van de techniek
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 10 humaan retroviruspositieve specimens (bv. HTLV)	In overeenstemming met de stand van de techniek
Carry-over	Hoogpositief voor hiv-RNA Negatief voor hiv-RNA	In het kader van robuustheidsstudies moeten ten minste vijf testruns op afwisselend hoog-positieve en negatieve specimens worden uitgevoerd. De virustiters van de hoogpositieve specimens moeten representatief zijn voor hoge virustiters die van nature voorkomen.	In overeenstemming met de stand van de techniek
Detectie met betrekking tot antilichaamstatus	Positief voor hiv-RNA: anti-hiv-negatief, anti-hiv-positief	Pre-seroconversie-specimens (anti-hiv-negatieve) en post-seroconversie-specimens (anti-hiv-positieve)	In overeenstemming met de stand van de techniek
Faalpercentage van het gehele systeem	Laag positief voor hiv-RNA	Er moeten ≥ 100 laagpositieve hiv-RNA-specimens worden getest. Deze specimens moeten een virusconcentratie bevatten die overeenkomt met driemaal de 95 % positieve afkapvirusconcentratie.	≥ 99 % positief

Tabel 6. Aanvullende vereisten voor zelftests voor hiv-1/2

Prestatiekenmerk

Specimens (3)

Aantal leken

Interpretatie van de resultaten (4)

Interpretatie door leken van de resultaten (5) die het volgende bereik van reactiviteitsniveaus weerspiegelen:

—	niet-reactief

—

reactief

—	zwak reactief (6)

—

ongeldig

≥ 100

Diagnostische sensitiviteit

Leken waarvan bekend is dat ze positief zijn

≥ 200

Diagnostische specificiteit

Leken die hun status niet kennen

≥ 400

Leken die een groot risico lopen op infectie

≥ 200

(1)

Bloeddonorpopulaties van ten minste twee bloedinzamelingscentra moeten worden onderzocht en opeenvolgende bloeddonaties omvatten, waarbij bloeddonoren die voor de eerste keer bloed geven, niet worden uitgesloten.

(2)

Referentie: European Pharmacopeia 9.0, 2.6.21, Nucleic acid amplification techniques, Validation.

(3)

Bij elke lichaamsvloeistof waarvoor is aangegeven dat het hulpmiddel kan worden gebruikt, bv. volbloed, urine, speeksel enz., moeten de sensitiviteit en specificiteit van het hulpmiddel voor zelftests in handen van leken aan de hand van de bevestigde infectieuze status van de patiënt worden vastgesteld.

(4)

Het onderzoek naar de interpretatie van de resultaten omvat het aflezen en interpreteren van de testresultaten door ten minste 100 leken, waarbij elke leek resultaten van het gespecificeerde resultatenbereik van de reactiviteitsniveaus moet aflezen. De fabrikant bepaalt in hoeverre de door leken afgelezen resultaten overeenkomen met de door beroepsmatige gebruikers afgelezen resultaten.

(5)

De tests moeten vóór het onderzoek naar de interpretatie van de resultaten worden uitgevoerd, waarbij zoveel mogelijk gebruik wordt gemaakt van het door de fabrikant beoogde specimentype. De tests kunnen worden uitgevoerd op gefingeerde specimens die op de natuurlijke matrix van het respectieve specimentype zijn gebaseerd.

(6)

Een groter deel van de specimens moet zich in het laagpositieve bereik bevinden, dicht bij de afkapwaarde of de LOD van de test.

BĲLAGE IV

GEMEENSCHAPPELIJKE SPECIFICATIES VOOR HULPMIDDELEN OM INFECTIEMARKERS VAN HET HUMAAN T-CEL-LYMFOTROOPVIRUS (HTLV) AAN TE TONEN OF TE KWANTIFICEREN

Toepassingsgebied

Deze bijlage is van toepassing op hulpmiddelen om infectiemarkers van het humaan T-cel-lymfotroopvirus (HTLV) aan te tonen of te kwantificeren.

Tabel 1 is van toepassing op eerstelijnstests op antilichamen tegen HTLV I of II (anti-HTLV-I/II) die geen sneltests zijn.

Tabel 2 is van toepassing op eerstelijnstests, in de vorm van sneltests, op anti-HTLV-I/II.

Tabel 3 is van toepassing op bevestigingstests op anti-HTLV-I/II.

Tabel 4 is van toepassing op NAT-hulpmiddelen voor HTLV-I/II.

Tabel 1. Eerstelijnstests: anti-HTLV-I/II

Prestatiekenmerk	Specimen	Specimens: aantallen, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria

Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 300 HTLV I ≥ 100 HTLV II met inbegrip van 25 positieve verse serumspecimens van dezelfde dag (≤ 1 dag na het afnemen van het specimen)	Alle terecht-positieve specimens moeten als positief worden geïdentificeerd.
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	Te bepalen indien beschikbaar	De diagnostische sensitiviteit tijdens seroconversie moet, indien van toepassing, overeenkomen met de stand van de techniek.
Diagnostische specificiteit	Niet-geselecteerde bloeddonoren (met inbegrip van donoren die voor de eerste keer bloed geven) (1)	≥ 5 000	≥ 99,5 %
Diagnostische specificiteit	Ziekenhuispatiënten	≥ 200	In voorkomend geval moeten mogelijke beperkingen voor de specificiteit worden vastgesteld.
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 100 in totaal (bv. RF+, van verwante virusinfecties, van zwangere vrouwen)

Tabel 2. Sneltests: anti-HTLV-I/II

Prestatiekenmerk	Specimen	Specimens: aantallen, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 300 HTLV I ≥ 100 HTLV II	Alle terecht-positieve specimens moeten als positief worden geïdentificeerd.
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	Te bepalen indien beschikbaar	De diagnostische sensitiviteit tijdens seroconversie moet, indien van toepassing, overeenkomen met de stand van de techniek.
Diagnostische specificiteit	Niet-geselecteerde bloeddonoren (met inbegrip van donoren die voor de eerste keer bloed geven)	≥ 1 000	≥ 99 %
Diagnostische specificiteit	Ziekenhuispatiënten	≥ 200	In voorkomend geval moeten mogelijke beperkingen voor de specificiteit worden vastgesteld.
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 200 specimens afkomstig van zwangere vrouwen ≥ 100 andere specimens die een kruisreactie kunnen vertonen, in totaal (bv. RF +, afkomstig van verwante infecties)

Tabel 3. Bevestigingstests: anti-HTLV-I/II

Prestatiekenmerk	Specimen	Specimens: aantallen, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 200 HTLV I ≥ 100 HTLV II	Identificatie als “bevestigd positief” of “niet-conclusief”, niet als “negatief”
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	Te bepalen indien beschikbaar	De diagnostische sensitiviteit tijdens seroconversie moet, indien van toepassing, overeenkomen met de stand van de techniek.
Diagnostische specificiteit	Bloeddonoren	≥ 200	Geen vals-positieve resultaten
Diagnostische specificiteit	Ziekenhuispatiënten	≥ 200
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 50 in totaal (met inbegrip van specimens van zwangere vrouwen, specimens met niet-conclusieve resultaten in andere bevestigingstests)

Tabel 4. NAT-hulpmiddelen voor HTLV I/II

Wat betreft hulpmiddelen voor amplificatie van doelsequenties, moet voor elk specimen een functionele controle (interne controle) overeenkomstig de stand van de techniek plaatsvinden. Deze controle moet voor zover mogelijk voor het gehele proces plaatsvinden, dat wil zeggen extractie, amplificatie/hybridisatie, detectie.

Prestatiekenmerk	Specimen	Specimens: aantallen, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Analytische sensitiviteit	Internationale referentiepreparaten	De gevoeligheid en de LOD van de NAT moeten door verdunningsreeksen van referentiematerialen worden gevalideerd, waarbij replicaten (minimaal 24) bij verschillende analytconcentraties worden getest, met inbegrip van de concentraties met een overgang van positieve naar negatieve resultaten met het respectieve NAT-hulpmiddel. De LOD wordt na statistische analyse (bv. Probit) uitgedrukt als 95 % positieve afkapwaarde (IE/ml) (2). Kwantitatieve NAT: definitie van onderste, bovenste bepaalbaarheidsgrens, precisie, nauwkeurigheid, “lineair meetbereik”, “dynamisch bereik”. Reproduceerbaarheid bij verschillende concentraties	In overeenstemming met de stand van de techniek
Sensitiviteit van het genotype HTLV I en HTLV II	Alle relevante genotypes bij voorkeur afkomstig van internationale referentiematerialen Mogelijke vervanging voor zeldzame HTLV-genotypes (met behulp van geschikte methoden te kwantificeren): celkweeksupernatants, in-vitrokopieën, plasmiden	Kwalitatieve NAT: ten minste 10 specimens/genotype of subtype Kwantitatieve NAT: verdunningsreeksen om de doeltreffendheid van de bepalingen aan te tonen	In overeenstemming met de stand van de techniek
Diagnostische specificiteit	Specimens van een bloeddonor	Kwalitatieve NAT: ≥ 500 Kwantitatieve NAT: ≥ 100	In overeenstemming met de stand van de techniek
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 10 humaan retroviruspositieve specimens (bv. hiv-1, hiv-2)	In overeenstemming met de stand van de techniek
Carry-over	Hoogpositief voor HTLV-RNA Negatief voor HTLV-RNA	In het kader van robuustheidsstudies moeten ten minste vijf testruns op afwisselend hoog-positieve en negatieve specimens worden uitgevoerd. De virustiters van de hoogpositieve specimens moeten representatief zijn voor hoge virustiters die van nature voorkomen.	In overeenstemming met de stand van de techniek
Detectie met betrekking tot antilichaamstatus	Positief voor HTLV-RNA: anti-HTLV-negatief, anti-HTLV-positief	Pre-seroconversie-specimens (anti-HTLV-negatieve) en post-seroconversie-specimens (anti-HTLV-positieve)	In overeenstemming met de stand van de techniek
Faalpercentage van het gehele systeem	Laag positief voor HTLV-RNA	Er moeten ≥ 100 laagpositieve HTLV-RNA-specimens worden getest. Deze specimens moeten een virusconcentratie bevatten die overeenkomt met driemaal de 95 % positieve afkapvirusconcentratie.	≥ 99 % positief

(1)

Bloeddonorpopulaties van ten minste twee bloedinzamelingscentra moeten worden onderzocht en opeenvolgende bloeddonaties omvatten, waarbij bloeddonoren die voor de eerste keer bloed geven, niet worden uitgesloten.

(2)

Referentie: European Pharmacopeia 9.0, 2.6.21, Nucleic acid amplification techniques, Validation.

BIJLAGE V

GEMEENSCHAPPELIJKE SPECIFICATIES VOOR HULPMIDDELEN OM INFECTIEMARKERS VAN HET HEPATITIS C-VIRUS (HCV) AAN TE TONEN OF TE KWANTIFICEREN

Toepassingsgebied

Deze bijlage is van toepassing op hulpmiddelen om infectiemarkers van het hepatitis C-virus (HCV) aan te tonen of te kwantificeren.

Tabel 1 is van toepassing op eerstelijnstests op anti-HCV-antilichamen (anti-HCV) en gecombineerde eerstelijnstests op antigenen/antilichamen voor HCV (HCV-Ag/Ab) die geen sneltests zijn.

Tabel 2 is van toepassing op eerstelijnstests, in de vorm van sneltests, op anti-HCV en HCV-Ag/Ab.

Tabel 3 is van toepassing op bevestigingstests en aanvullende tests voor anti-HCV.

Tabel 4 is van toepassing op HCV-antigeentests en HCV-Ag/Ab.

Tabel 5 is van toepassing op kwalitatieve en kwantitatieve NAT-hulpmiddelen voor HCV-RNA.

Tabel 6 is van toepassing op HCV-zelftests.

Tabel 1. Eerstelijnstests: anti-HCV, HCV-Ag/Ab (vereisten voor het aantonen van antilichamen)

Prestatiekenmerk	Specimen	Specimens: aantallen, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 400 Met inbegrip van specimens uit verschillende infectiestadia, die verschillende antilichaampatronen weerspiegelen HCV-genotype 1-4: > 20 specimens per genotype (met inbegrip van non-a-subtypes van genotype 4); HCV-genotypes 5 en 6: > 5 specimens van beide genotypes; met inbegrip van 25 positieve verse serumspecimens van dezelfde dag (≤ 1 dag na het afnemen van het specimen)	Alle terecht-positieve specimens moeten als positief worden geïdentificeerd.
	Seroconversiepanels	≥ 3 panels HCV-seroconversiepanels voor de evaluatie van de gecombineerde HCV-antigeen/antilichaamtests (HCV-Ag/Ab) moeten beginnen met een of meer negatieve bloedspecimens en moeten panelleden bevatten uit een vroege HCV-infectie (HCV-kernantigeen en/of HCV-RNA-positief, maar anti-HCV-negatief).	De diagnostische sensitiviteit tijdens seroconversie moet overeenkomen met de stand van de techniek. Vergeleken met tests die uitsluitend gericht zijn op HCV-antilichamen, moeten HCV-Ag/Ab-tests een grotere gevoeligheid vertonen bij vroege HCV-infecties.
Diagnostische specificiteit	Niet-geselecteerde bloeddonoren (met inbegrip van donoren die voor de eerste keer bloed geven) (1)	≥ 5 000	≥ 99,5 %
Diagnostische specificiteit	Ziekenhuispatiënten	≥ 200	In voorkomend geval moeten mogelijke beperkingen voor de specificiteit worden vastgesteld.
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 100 in totaal (bv. RF+, van verwante virusinfecties, van zwangere vrouwen)

Tabel 2. Sneltests: anti-HCV, HCV-Ag/Ab (vereisten voor het aantonen van antilichamen)

Prestatiekenmerk	Specimen	Specimens: aantallen, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 400 Met inbegrip van specimens uit verschillende infectiestadia, die verschillende antilichaampatronen weerspiegelen. HCV-genotype 1-4: > 20 specimens per genotype (met inbegrip van non-a-subtypes van genotype 4); HCV-genotypes 5 en 6: > 5 specimens van beide genotypes;	Alle terecht-positieve specimens moeten als positief worden geïdentificeerd.
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	≥ 30 panels HCV-seroconversiepanels voor de evaluatie van de gecombineerde HCV-antigeen/antilichaamtests (HCV-Ag/Ab) moeten beginnen met een of meer negatieve bloedspecimens en moeten panelleden bevatten uit een vroege HCV-infectie (HCV-kernantigeen en/of HCV-RNA-positief, maar anti-HCV-negatief).	De diagnostische sensitiviteit tijdens seroconversie moet overeenkomen met de stand van de techniek. Vergeleken met tests die uitsluitend gericht zijn op HCV-antilichamen, moeten HCV-Ag/Ab-tests een grotere gevoeligheid vertonen bij vroege HCV-infecties.
Diagnostische specificiteit	Niet-geselecteerde bloeddonoren (met inbegrip van donoren die voor de eerste keer bloed geven) (1)	≥ 1 000	≥ 99 %
Diagnostische specificiteit	Ziekenhuispatiënten	≥ 200	In voorkomend geval moeten mogelijke beperkingen voor de specificiteit worden vastgesteld.
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 200 specimens afkomstig van zwangere vrouwen ≥ 100 andere specimens die een kruisreactie kunnen vertonen, in totaal (bv. RF +, afkomstig van verwante infecties)

Tabel 3. Bevestigingstests en aanvullende tests: anti-HCV

Prestatiekenmerk	Specimen	Specimens: aantallen, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 300 Met inbegrip van specimens uit verschillende infectiestadia, die verschillende antilichaampatronen weerspiegelen. HCV-genotype 1-4: > 20 specimens per genotype (met inbegrip van non-a-subtypes van genotype 4); HCV-genotype 5: > 5 specimens; HCV-genotype 6: voor zover beschikbaar	Identificatie als “bevestigd positief” of “niet-conclusief”, niet als “negatief”
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	≥ 15 seroconversiepanels/panels met lage titer	De diagnostische sensitiviteit tijdens seroconversie moet overeenkomen met de stand van de techniek.
Diagnostische specificiteit	Bloeddonoren	≥ 200	Geen vals-positieve resultaten/ geen neutralisatie
Diagnostische specificiteit	Ziekenhuispatiënten	≥ 200
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 50 in totaal (met inbegrip van specimens van zwangere vrouwen, specimens met niet-conclusieve resultaten in andere bevestigingstests)

Tabel 4. Antigeentests: HCV-antigeen, HCV-Ag/Ab (vereisten voor het aantonen van antigenen)

Prestatiekenmerk	Specimen	Specimens: aantallen, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 25 HCV-kernantigeen en/of HCV-RNA-positief, maar negatieve anti-HCV-specimens, bestaande uit HCV-genotypes 1-6 (indien een genotype niet beschikbaar is, wordt een motivering gegeven)	Alle terecht-positieve specimens moeten als positief worden geïdentificeerd.
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	≥ 20 seroconversiepanels/panels met lage titer HCV-seroconversiepanels voor de evaluatie van de gecombineerde HCV-antigeen/antilichaamtests moeten beginnen met een of meer negatieve bloedspecimens en moeten panelleden bevatten uit een vroege HCV-infectie (HCV-kernantigeen en/of HCV-RNA-positief, maar anti-HCV-negatief).	De diagnostische sensitiviteit tijdens seroconversie moet overeenkomen met de stand van de techniek. Vergeleken met tests die uitsluitend gericht zijn op HCV-antilichamen, moeten gecombineerde HCV-antigeen/antilichaamtests een grotere gevoeligheid vertonen bij vroege HCV-infecties.
Analytische sensitiviteit	Internationaal standaard-HCV-kernantigeen van de WHO (PEI 129096/12)	Verdunningsreeks
Diagnostische specificiteit	Bloeddonoren	≥ 200	≥ 99,5 % na neutralisatie of, indien geen neutralisatietest beschikbaar is, na resolutie van de status van het specimen.
Diagnostische specificiteit	Ziekenhuispatiënten	≥ 200	In voorkomend geval moeten mogelijke beperkingen voor de specificiteit worden vastgesteld.
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 50

Tabel 5. Kwalitatieve en kwantitatieve NAT-hulpmiddelen voor HCV-RNA

Prestatiekenmerk	Specimen	Specimens: aantallen, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Analytische sensitiviteit	Internationaal standaard-HCV-RNA van de WHO (of gekalibreerde referentiematerialen)	De gevoeligheid en de LOD van de NAT moeten door verdunningsreeksen van referentiematerialen worden gevalideerd, waarbij replicaten (minimaal 24) bij verschillende analytconcentraties worden getest, met inbegrip van de concentraties met een overgang van positieve naar negatieve resultaten met het respectieve NAT-hulpmiddel. De LOD wordt na statistische analyse (bv. Probit) uitgedrukt als 95 % positieve afkapwaarde (IE/ml) (2). Kwantitatieve NAT: definitie van onderste, bovenste bepaalbaarheidsgrens, precisie, nauwkeurigheid, “lineair meetbereik”, “dynamisch bereik”. Reproduceerbaarheid bij verschillende concentraties	In overeenstemming met de stand van de techniek
Sensitiviteit voor het HCV-genotype	Alle relevante genotypes/subtypes, bij voorkeur afkomstig van internationale referentiematerialen Mogelijke vervanging voor zeldzame HCV-genotypes (met behulp van geschikte methoden te kwantificeren): in-vitrokopieën, plasmiden	Kwalitatieve NAT: ≥ 10 specimens/genotype of subtype Kwantitatieve NAT: verdunningsreeksen om de doeltreffendheid van de bepalingen aan te tonen	In overeenstemming met de stand van de techniek
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens die overeenkomen met de gebruikelijke praktijkomstandigheden van de gebruikers (bv. geen voorselectie van specimens)	Kwantitatieve NAT: ≥ 100 Parallel hieraan moeten vergelijkende resultaten met een ander NAT-systeem worden verkregen	In overeenstemming met de stand van de techniek
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	Kwalitatieve NAT: ≥ 10 panels Parallel hieraan moeten vergelijkende resultaten met een ander NAT-systeem worden verkregen	In overeenstemming met de stand van de techniek
Diagnostische specificiteit	Specimens van een bloeddonor	Kwalitatieve NAT: ≥ 500 Kwantitatieve NAT: ≥ 100	In overeenstemming met de stand van de techniek
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	> 10 specimens die positief zijn voor humaan flavivirus (bv. HGV, YFV)	In overeenstemming met de stand van de techniek
Carry-over	Hoogpositief voor HCV-RNA Negatief voor HCV-RNA	In het kader van robuustheidsstudies moeten ten minste vijf testruns op afwisselend hoog-positieve en negatieve specimens worden uitgevoerd. De virustiters van de hoogpositieve specimens moeten representatief zijn voor hoge virustiters die van nature voorkomen.	In overeenstemming met de stand van de techniek
Detectie met betrekking tot antilichaamstatus	Positief voor HCV-RNA: anti-HCV-negatief, anti-HCV-positief	Pre-seroconversie-specimens (anti-HCV-negatieve) en post-seroconversie-specimens (anti-HCV-positieve)	In overeenstemming met de stand van de techniek
Faalpercentage van het gehele systeem	Laag positief voor HCV-RNA	Er moeten ≥ 100 laagpositieve HCV-RNA-specimens worden getest. Deze specimens moeten een virusconcentratie bevatten die overeenkomt met driemaal de 95 % positieve afkapvirusconcentratie.	≥ 99 % positief

Tabel 6. Aanvullende vereisten voor zelftests voor HCV

Prestatiekenmerk

Specimens (3)

Aantal leken

Interpretatie van de resultaten (4)

Interpretatie door leken van de resultaten (5) die het volgende bereik van reactiviteitsniveaus weerspiegelen:

—	niet-reactief

—

reactief

—	zwak reactief (6)

—

ongeldig

≥ 100

Diagnostische sensitiviteit

Leken waarvan bekend is dat ze positief zijn

≥ 200

Diagnostische specificiteit

Leken die hun status niet kennen

≥ 400

Leken die een groot risico lopen op infectie

≥ 200

(1)

Bloeddonorpopulaties van ten minste twee bloedinzamelingscentra moeten worden onderzocht en opeenvolgende bloeddonaties omvatten, waarbij bloeddonoren die voor de eerste keer bloed geven, niet worden uitgesloten.

(2)

Referentie: European Pharmacopeia 9.0, 2.6.21, Nucleic acid amplification techniques, Validation.

(3)

Bij elke lichaamsvloeistof waarvoor is aangegeven dat het hulpmiddel kan worden gebruikt, bv. volbloed, urine, speeksel enz., moeten de sensitiviteit en specificiteit van het hulpmiddel voor zelftests in handen van leken aan de hand van de bevestigde infectieuze status van de patiënt worden vastgesteld.

(4)

Het onderzoek naar de interpretatie van de resultaten omvat het aflezen en interpreteren van de testresultaten door ten minste 100 leken, waarbij elke leek resultaten van het gespecificeerde resultatenbereik van de reactiviteitsniveaus moet aflezen. De fabrikant bepaalt in hoeverre de door leken afgelezen resultaten overeenkomen met de door beroepsmatige gebruikers afgelezen resultaten.

(5)

De tests moeten vóór het onderzoek naar de interpretatie van de resultaten worden uitgevoerd, waarbij zoveel mogelijk gebruik wordt gemaakt van het door de fabrikant beoogde specimentype. De tests kunnen worden uitgevoerd op gefingeerde specimens die op de natuurlijke matrix van het respectieve specimentype zijn gebaseerd.

(6)

Een groter deel van de specimens moet zich in het zwak-positieve bereik bevinden, dicht bij de afkapwaarde of de LOD van de test.

BIJLAGE VI

GEMEENSCHAPPELIJKE SPECIFICATIES VOOR HULPMIDDELEN OM INFECTIEMARKERS VAN HET HEPATITIS B-VIRUS (HBV) AAN TE TONEN OF TE KWANTIFICEREN

Toepassingsgebied

Deze bijlage is van toepassing op hulpmiddelen om infectiemarkers van het hepatitis B-virus (HBV) aan te tonen of te kwantificeren.

Tabel 1 is van toepassing op eerstelijnstests op het hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en op antilichamen tegen het hepatitis B-kernantigeen (anti-HBc), die geen sneltests zijn.

Tabel 2 is van toepassing op eerstelijnstests, in de vorm van sneltests, op HBsAg en anti-HBc.

Tabel 3 is van toepassing op bevestigingstests op HBsAg.

Tabel 4 is van toepassing op tests op de virusmarkers van hepatitis B: hepatitis B-oppervlakteantilichamen (anti-HBs), IgM-antilichamen tegen het hepatitis B-kernantigeen (anti-HBc-IgM), antilichamen tegen het hepatitis Be-antigeen (anti-HBe) en hepatitis Be-antigeen (HBeAg).

Tabel 5 is van toepassing op kwalitatieve en kwantitatieve NAT-hulpmiddelen voor HBV-deoxyribonucleïnezuur (DNA).

Tabel 6 is van toepassing op HBV-zelftests.

Tabel 1. Eerstelijnstests: HBsAg, anti-HBc

Prestatiekenmerk	Specimen	Specimens: aantallen, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 400 anti-HBc: Met inbegrip van de evaluatie van verschillende HBV-markers HBsAg: Met inbegrip van verschillende HBV-genotypes/-subtypes/-mutanten Anti-HBc OF HBsAg: met inbegrip van 25 positieve verse serumspecimens van dezelfde dag (≤ 1 dag na het afnemen van het specimen)	De totale prestaties moeten ten minste gelijkwaardig zijn aan die van het referentiehulpmiddel
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	HBsAg-tests: ≥ 30 panels anti-HBc-tests: te bepalen indien beschikbaar	De diagnostische sensitiviteit tijdens seroconversie moet overeenkomen met de stand van de techniek (voor anti-HBC is dit het geval indien van toepassing).
Analytische sensitiviteit	Derde internationaal standaard-HBsAg van de WHO (subtypes ayw1/adw2, HBV-genotype B4, NIBSC-code: 12/226)		Voor HBsAg-tests: < 0,130 IE/ml
Diagnostische specificiteit	Niet-geselecteerde bloeddonoren (met inbegrip van donoren die voor de eerste keer bloed geven) (1)	≥ 5 000	≥ 99,5 %
Diagnostische specificiteit	Ziekenhuispatiënten	≥ 200	In voorkomend geval moeten mogelijke beperkingen voor de specificiteit worden vastgesteld.
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 100 in totaal (bv. RF+, van verwante virusinfecties, van zwangere vrouwen)

Tabel 2. Sneltests: HBsAg, anti-HBc

Prestatiekenmerk	Specimen	Specimens: aantallen, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 400 Met inbegrip van de evaluatie van verschillende HBV-markers Met inbegrip van verschillende HBV-genotypes/-subtypes/-mutanten	De totale prestaties moeten ten minste gelijkwaardig zijn aan die van het referentiehulpmiddel
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	HBsAg-tests: ≥ 30 panels anti-HBc-tests: te bepalen indien beschikbaar	De diagnostische sensitiviteit tijdens seroconversie moet overeenkomen met de stand van de techniek (voor anti-HBC is dit het geval indien van toepassing).
Diagnostische specificiteit	Niet-geselecteerde bloeddonoren (met inbegrip van donoren die voor de eerste keer bloed geven)	≥ 1 000	HBsAg-tests: ≥ 99 % anti-HBc-tests: ≥ 99 %
Diagnostische specificiteit	Ziekenhuispatiënten	≥ 200	In voorkomend geval moeten mogelijke beperkingen voor de specificiteit worden vastgesteld.
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 200 specimens afkomstig van zwangere vrouwen ≥ 100 andere specimens die een kruisreactie kunnen vertonen, in totaal (bv. RF +, afkomstig van verwante infecties)

Tabel 3. Bevestigingstests: HBsAg

Prestatiekenmerk	Specimen	Specimens: aantallen, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 300 Met inbegrip van specimens afkomstig van verschillende infectiestadia Met inbegrip van 20 “hoogpositieve” specimens (> 26 IE/ml); 20 specimens in het afkapbereik	Correcte identificatie als positief (of niet-conclusief), niet als negatief.
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	≥ 15 seroconversiepanels/panels met lage titer	De diagnostische sensitiviteit tijdens seroconversie moet overeenkomen met de stand van de techniek
Analytische sensitiviteit	Derde internationale standaard voor HBsAg van de WHO, subtypes ayw1/adw2, HBV-genotype B4, NIBSC-code: 12/226
Diagnostische specificiteit	Negatieve specimens	≥ 10 vals-positieven als beschikbaar uit het prestatie-evaluatie van de eerstelijnstest.	Geen vals-positieve resultaten/ geen neutralisatie
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 50	Geen vals-positieve resultaten/ geen neutralisatie

Tabel 4. Tests op de HBV-markers: anti-HBs, anti-HBc-IgM, anti-HBe, HBeAg

Prestatiekenmerk		Anti-HBs	Anti-HBc-IgM	Anti-HBe	HBeAg	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥100 gevaccineerden ≥ 100 op natuurlijke wijze besmette personen	≥ 200 Met inbegrip van specimens afkomstig van verschillende infectiestadia (acuut/chronisch enz.)	≥ 200 Met inbegrip van specimens afkomstig van verschillende infectiestadia (acuut/chronisch enz.)	≥ 200 Met inbegrip van specimens afkomstig van verschillende infectiestadia (acuut/chronisch enz.)	≥ 98 % (voor anti-HBc-IgM: alleen van toepassing op specimens uit het acute infectiestadium)
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	10 anti-HBs-seroconversiepanels of -follow-up-reeksen	Indien beschikbaar	Indien beschikbaar	Indien beschikbaar	De diagnostische sensitiviteit tijdens seroconversie moet overeenkomen met de stand van de techniek (voor anti-HBc-IgM, anti-HBe en HBeAg is dit het geval indien van toepassing).
Analytische sensitiviteit	Standaarden	Tweede internationaal standaard hepatitis B-oppervlakteantigeen-immunoglobuline van de WHO (anti-HBs), humane NIBSC-code: 07/164		Eerste internationaal standaard anti-hepatitis-B-virus-e-antigeen (anti-HBe) van de WHO, PEI code 129095/12	Eerste internationaal standaard hepatitis-B-virus-e-antigeen (HBeAg) van de WHO, PEI code 129097/12 HBe	Anti-HBs: < 10 mIE/ml
Diagnostische specificiteit	Negatieve specimens	≥ 500 Met inbegrip van klinische specimens ≥ 50 mogelijk interfererende specimens	≥ 200 bloeddonaties ≥ 200 klinische specimens ≥ 50 mogelijk interfererende specimens	≥ 200 bloeddonaties ≥ 200 klinische specimens ≥ 50 mogelijk interfererende specimens	≥ 200 bloeddonaties ≥ 200 klinische specimens ≥ 50 mogelijk interfererende specimens	≥ 98 %

Tabel 5. Kwalitatieve en kwantitatieve NAT-hulpmiddelen voor HBV-RNA

Prestatiekenmerk	Specimen	Specimens: aantallen, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Analytische sensitiviteit	Internationaal standaard-HBV-DNA van de WHO (of gekalibreerde referentiematerialen)	De gevoeligheid en de LOD van de NAT moeten door verdunningsreeksen van referentiematerialen worden gevalideerd, waarbij replicaten (minimaal 24) bij verschillende analytconcentraties worden getest, met inbegrip van de concentraties met een overgang van positieve naar negatieve resultaten met het respectieve NAT-hulpmiddel. De LOD wordt na statistische analyse (bv. Probit) uitgedrukt als 95 % positieve afkapwaarde (IE/ml) (2). Kwantitatieve NAT: definitie van onderste, bovenste bepaalbaarheidsgrens, precisie, nauwkeurigheid, “lineair meetbereik”, “dynamisch bereik”. Reproduceerbaarheid bij verschillende concentraties	In overeenstemming met de stand van de techniek
Sensitiviteit voor het HBV-genotype	Internationaal Referentiepanel HBV-DNA (HBV-genotypes) van de WHO Alle relevante genotypes/subtypes, bij voorkeur afkomstig van internationale referentiematerialen Mogelijke vervanging voor zeldzame HBV-genotypes (met behulp van geschikte methoden te kwantificeren): plasmiden, synthetisch DNA	Kwalitatieve NAT: ten minste 10 specimens/genotype of subtype Kwantitatieve NAT: verdunningsreeksen om de doeltreffendheid van de bepalingen aan te tonen	In overeenstemming met de stand van de techniek
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens die overeenkomen met de gebruikelijke praktijkomstandigheden van de gebruikers (geen voorselectie van specimens)	Kwantitatieve NAT: ≥ 100 Parallel hieraan moeten vergelijkende resultaten met een ander NAT-systeem worden verkregen	In overeenstemming met de stand van de techniek
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	Kwalitatieve NAT: ≥ 10 panels Parallel hieraan moeten vergelijkende resultaten met een ander NAT-systeem worden verkregen	In overeenstemming met de stand van de techniek
Diagnostische specificiteit	Specimens van een bloeddonor	Kwalitatieve NAT: ≥ 500 Kwantitatieve NAT: ≥ 100	In overeenstemming met de stand van de techniek
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.		In overeenstemming met de stand van de techniek
Carry-over	Hoogpositief voor HBV-DNA Negatief voor HBV-RNA	In het kader van robuustheidsstudies moeten ten minste vijf testruns op afwisselend hoog-positieve en negatieve specimens worden uitgevoerd. De virustiters van hoogpositieve specimens moeten representatief zijn voor hoge virustiters die van nature voorkomen.	In overeenstemming met de stand van de techniek
Detectie met betrekking tot antilichaamstatus	Positief voor HBV-DNA: anti-HBV-negatief, anti-HBV-positief	Pre-seroconversie-specimens (anti-HBV-negatieve) en post-seroconversie-specimens (anti-HBV-positieve)	In overeenstemming met de stand van de techniek
Faalpercentage van het gehele systeem	Laag positief voor HBV-DNA	Er moeten ≥ 100 laagpositieve HBV-DNA-specimens worden getest. Deze specimens moeten een virusconcentratie bevatten die overeenkomt met driemaal de 95 % positieve afkapvirusconcentratie.	≥ 99 % positief

Tabel 6. Aanvullende vereisten voor zelftests op HBV

Prestatiekenmerk

Specimens (3)

Aantal leken

Interpretatie van de resultaten (4)

Interpretatie door leken van de resultaten (5) die het volgende bereik van reactiviteitsniveaus weerspiegelen:

—	niet-reactief

—

reactief

—	zwak reactief (6)

—

ongeldig

≥ 100

Diagnostische sensitiviteit

Leken waarvan bekend is dat ze positief zijn

≥ 200

Diagnostische specificiteit

Leken die hun status niet kennen

≥ 400

Leken die een groot risico lopen op infectie

≥ 200

(1)

Bloeddonorpopulaties van ten minste twee bloedinzamelingscentra moeten worden onderzocht en opeenvolgende bloeddonaties omvatten, waarbij bloeddonoren die voor de eerste keer bloed geven, niet worden uitgesloten.

(2)

Referentie: European Pharmacopeia 9.0, 2.6.21, Nucleic acid amplification techniques, Validation.

(3)

Bij elke lichaamsvloeistof waarvoor is aangegeven dat het hulpmiddel kan worden gebruikt, bv. volbloed, urine, speeksel enz., moeten de sensitiviteit en specificiteit van het hulpmiddel voor zelftests in handen van leken aan de hand van de bevestigde infectieuze status van de patiënt worden vastgesteld.

(4)

Het onderzoek naar de interpretatie van de resultaten omvat het aflezen en interpreteren van de testresultaten door ten minste 100 leken, waarbij elke leek resultaten van het gespecificeerde resultatenbereik van de reactiviteitsniveaus moet aflezen. De fabrikant bepaalt in hoeverre de door leken afgelezen resultaten overeenkomen met de door beroepsmatige gebruikers afgelezen resultaten.

(5)

De tests moeten vóór het onderzoek naar de interpretatie van de resultaten worden uitgevoerd, waarbij zoveel mogelijk gebruik wordt gemaakt van het door de fabrikant beoogde specimentype. De tests kunnen worden uitgevoerd op gefingeerde specimens die op de natuurlijke matrix van het respectieve specimentype zijn gebaseerd.

(6)

Een groter deel van de specimens moet zich in het laagpositieve bereik bevinden, dicht bij de afkapwaarde of de LOD van de test.

BIJLAGE VII

GEMEENSCHAPPELIJKE SPECIFICATIES VOOR HULPMIDDELEN OM INFECTIEMARKERS VAN HET HEPATITIS D-VIRUS (HDV) AAN TE TONEN OF TE KWANTIFICEREN

Toepassingsgebied

Deze bijlage is van toepassing op hulpmiddelen om infectiemarkers van het hepatitis D-virus (HDV) aan te tonen of te kwantificeren.

Tabel 1 is van toepassing op hulpmiddelen om de volgende markers van het hepatitis D-virus aan te tonen (en tegelijk te bevestigen) of te kwantificeren: antilichamen tegen het hepatitis D-virus (anti-HDV), IgM-antilichamen tegen het hepatitis D-virus (anti-HDV-IgM), het delta-antigeen.

Tabel 2 is van toepassing op kwalitatieve en kwantitatieve NAT-hulpmiddelen voor HDV-RNA.

Tabel 1. Tests op HDV-markers: anti-HDV, anti-HDV-IgM, delta-antigeen

Prestatiekenmerk

Anti-HDV

Anti-HDV-IgM

Delta-antigeen

Acceptatiecriteria

Diagnostische sensitiviteit

Positieve specimens

≥ 100

Met bepaling van markers van HBV-co-infectie

≥ 50

Met bepaling van markers van HBV-co-infectie

≥ 10

Met bepaling van markers van HBV-co-infectie

≥ 98 %

Diagnostische specificiteit

Negatieve specimens

≥ 200

Met inbegrip van klinische specimens

≥ 50 mogelijk interfererende specimens

≥ 200

Met inbegrip van klinische specimens

≥ 50 mogelijk interfererende specimens

≥ 200

Met inbegrip van klinische specimens

≥ 50 mogelijk interfererende specimens

≥ 98 %

Tabel 2. Kwalitatieve en kwantitatieve NAT-hulpmiddelen voor HDV-RNA

Prestatiekenmerk	Specimen	Specimens: aantallen, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Analytische sensitiviteit	Eerste Internationaal standaard-HDV-RNA van de WHO, PEI-code 7657/12	De gevoeligheid en de LOD van de NAT moeten door verdunningsreeksen van referentiematerialen worden gevalideerd, waarbij replicaten (minimaal 24) bij verschillende analytconcentraties worden getest, met inbegrip van de concentraties met een overgang van positieve naar negatieve resultaten met het respectieve NAT-hulpmiddel. De LOD wordt na statistische analyse (bv. Probit) uitgedrukt als 95 % positieve afkapwaarde (IE/ml) (1). Kwantitatieve NAT: definitie van onderste, bovenste bepaalbaarheidsgrens, precisie, nauwkeurigheid, “lineair meetbereik”, “dynamisch bereik”. Reproduceerbaarheid bij verschillende concentraties	In overeenstemming met de stand van de techniek
Sensitiviteit voor het HDV-genotype	Alle relevante genotypes/subtypes, bij voorkeur afkomstig van internationale referentiematerialen Mogelijke vervanging voor zeldzame HDV-genotypes (met behulp van geschikte methoden te kwantificeren): plasmiden, synthetisch RNA	Kwantitatieve NAT: verdunningsreeksen om de doeltreffendheid van de bepalingen aan te tonen	In overeenstemming met de stand van de techniek
Diagnostische specificiteit	Specimens van een bloeddonor	Kwalitatieve NAT: ≥ 100 Kwantitatieve NAT: ≥ 100	In overeenstemming met de stand van de techniek
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.		In overeenstemming met de stand van de techniek
Carry-over	Hoogpositief voor HDV-RNA Negatief voor HDV-RNA	In het kader van robuustheidsstudies moeten ten minste vijf testruns op afwisselend hoog-positieve en negatieve specimens worden uitgevoerd. De hoogpositieve specimens moeten representatief zijn voor hoge virustiters die van nature voorkomen.	In overeenstemming met de stand van de techniek
Faalpercentage van het gehele systeem	Laag positief voor HDV-RNA	Er moeten ≥ 100 laagpositieve HDV-RNA-specimens worden getest. Deze specimens moeten een virusconcentratie bevatten die overeenkomt met driemaal de 95 % positieve afkapvirusconcentratie.	≥ 99 % positief

(1)

Referentie: European Pharmacopeia 9.0, 2.6.21, Nucleic acid amplification techniques, Validation.

BIJLAGE VIII

GEMEENSCHAPPELIJKE SPECIFICATIES VOOR HULPMIDDELEN OM MARKERS VAN DE VARIANT VAN DE ZIEKTE VAN CREUTZFELD-JAKOB (vCJD) AAN TE TONEN

Toepassingsgebied

Deze bijlage is van toepassing op hulpmiddelen om markers van de variant van de ziekte van Creutzfeld-Jakob (vCJD) aan te tonen.

Tabel 1 is van toepassing op hulpmiddelen om markers van vCJD aan te tonen.

Tabel 1. Hulpmiddelen om markers van vCJD aan te tonen

Prestatiekenmerk

Materiaal

Aantal specimens

Acceptatiecriteria

Analytische sensitiviteit

menselijk plasma verrijkt met vCJD-positief hersenmateriaal (vCJD-hersenspikes) (WHO-referentienummer NHBY0/0003)

≥ 24 replicaten van elk van drie verdunningen van het materiaal met WHO-nummer NHBY0/0003 (1×104, 1×105, 1×106)

23 van de 24 replicaten aangetoond bij 1×104

menselijk plasma verrijkt met vCJD-positief miltmateriaal (vCJD-miltspikes) (10 % milthomogenaat — NIBSC-referentienummer NHSY0/0009)

≥ 24 replicaten van elk van drie verdunningen van het materiaal met NIBSC-nummer NHSY0/0009 (1×10, 1×102, 1×103 )

23 van de 24 replicaten aangetoond bij 1×10

Diagnostische sensitiviteit

specimens afkomstig van geschikte diermodellen

Zoveel specimens als redelijkerwijs mogelijk en beschikbaar, en ≥ 10 specimens

90 %

specimens afkomstig van mensen met bekende klinische vCJD

Zoveel specimens als redelijkerwijs mogelijk en beschikbaar, en ≥ 10 specimens

90 %

Alleen wanneer er geen 10 specimens beschikbaar zijn:

—	het aantal geteste specimens moet tussen 6 en 9 liggen

—	alle beschikbare specimens moeten worden getest

Maximaal één vals-negatief resultaat

Analytische specificiteit

Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.

≥ 100

Diagnostische specificiteit

Specimens van normaal humaan plasma uit gebied met lage blootstelling aan boviene spongiforme encefalopathie (BSE)

≥ 5 000

≥ 99,5 %

BIJLAGE IX

GEMEENSCHAPPELIJKE SPECIFICATIES VOOR HULPMIDDELEN OM INFECTIEMARKERS VAN HET CYTOMEGALOVIRUS (CMV) AAN TE TONEN OF TE KWANTIFICEREN

Toepassingsgebied

Deze bijlage is van toepassing op hulpmiddelen om infectiemarkers van het cytomegalovirus (CMV) aan te tonen of te kwantificeren.

Tabel 1 is van toepassing op eerstelijnstests op het totaal aan antilichamen tegen CMV (totaal anti-CMV) en IgG-antilichamen tegen CMV (anti-CMV-IgG).

Tabel 2 is van toepassing op kwalitatieve en kwantitatieve NAT-hulpmiddelen voor CMV-DNA.

Tabel 1. Eerstelijnstests: totaal anti-CMV en anti-CMV-IgG

Prestatiekenmerk	Specimens	Specimens: aantal, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 400 Met inbegrip van specimens van recente en eerdere CMV-infecties, specimens met laag- en hoogpositieve titers	Een sensitiviteit van ≥ 99 % voor een bevestigbare eerdere infectie (1) De algemene sensitiviteit, met inbegrip van recente infectie (2), moet ten minste gelijkwaardig zijn aan die van het referentiehulpmiddel.
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	Te testen indien beschikbaar	De diagnostische sensitiviteit tijdens seroconversie moet overeenkomen met de stand van de techniek.
Analytische sensitiviteit	Standaarden	Internationaal standaard-anti-CMV-IgG van de WHO (PEI-code 136616/17) Bij titerbepalingen en kwantitatieve opgaven
Diagnostische specificiteit	Negatieve specimens	≥ 400 (3) CMV-negatieve specimens van niet-geselecteerde donoren, vergeleken met een andere CMV-test.	≥ 99 %
Diagnostische specificiteit	Ziekenhuispatiënten (4)	≥ 200	In voorkomend geval moeten mogelijke beperkingen voor de specificiteit worden vastgesteld.
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen (5).	≥ 100 in totaal (bv. RF+, verwante virussen of andere infectieuze agentia, zwangere vrouwen, enz.)

Tabel 2. Kwalitatieve en kwantitatieve NAT-hulpmiddelen voor CMV-DNA

Prestatiekenmerk	Specimens	Specimens: aantallen, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Analytische sensitiviteit	Eerste internationaal standaard humaan CMV-DNA van de WHO, (09/162; 5 000 000 IE/flacon) (of gekalibreerde referentiematerialen)	De gevoeligheid en de LOD van de NAT moeten door verdunningsreeksen van referentiematerialen worden gevalideerd, waarbij replicaten (minimaal 24) bij verschillende analytconcentraties worden getest, met inbegrip van de concentraties met een overgang van positieve naar negatieve resultaten met het respectieve NAT-hulpmiddel. De LOD wordt na statistische analyse (bv. Probit) uitgedrukt als 95 % positieve afkapwaarde (IE/ml) (6). Kwantitatieve NAT: definitie van onderste, bovenste bepaalbaarheidsgrens, precisie, nauwkeurigheid, “lineair meetbereik”, “dynamisch bereik”. Reproduceerbaarheid bij verschillende concentraties	In overeenstemming met de stand van de techniek
Diagnostische sensitiviteit Sensitiviteit voor de CMV-stam	Specimens van patiënten waarbij door middel van een referentiehulpmiddel is bepaald dat zij positief zijn voor CMV-DNA. Verdunningsreeksen van CMV-positieve celculturen mogen als potentiële substituten dienen.	Kwalitatieve NAT: ≥ 100 Kwantitatieve NAT: ≥ 100 verdunningsreeksen om de doeltreffendheid van de bepalingen aan te tonen	In overeenstemming met de stand van de techniek
Diagnostische specificiteit	Specimens van een bloeddonor	Kwalitatieve NAT: ≥ 500 Kwantitatieve NAT: ≥ 100	In overeenstemming met de stand van de techniek
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 20 specimens in totaal Waaronder van mensen afkomstige specimens die positief zijn voor verwante humane herpesvirussen, bv. EBV, HHV6, VZV. Herpesviruspositieve celculturen mogen als potentiële substituten dienen.	In overeenstemming met de stand van de techniek
Carry-over	Hoogpositief voor CMV-DNA Negatief voor CMV-DNA	In het kader van robuustheidsstudies moeten ten minste vijf testruns op afwisselend hoog-positieve en negatieve specimens worden uitgevoerd. De virustiters van de hoogpositieve specimens moeten representatief zijn voor hoge virustiters die van nature voorkomen.	In overeenstemming met de stand van de techniek
Faalpercentage van het gehele systeem	Laag positief voor CMV-DNA	Er moeten ≥ 100 laagpositieve CMV-DNA-specimens worden getest. Deze specimens moeten een virusconcentratie bevatten die overeenkomt met driemaal de 95 % positieve afkapvirusconcentratie.	≥ 99 % positief

(1)

Met inbegrip van het testen van andere CMV-parameters (bv. CMV-IgM, aviditeit, immunoblot), of eerdere/follow-upspecimens voor de status van het specimen wat betreft terechtheid van de uitslagen.

(2)

Aanvullende tests om een recente CMV-infectie (primaire of herinfectie) te bevestigen: bv. CMV-IgM, IgG-aviditeit, immunoblotanalyse.

(3)

Bij een veronderstelde CMV-prevalentie van 60 %, wat overeenkomt met een oorspronkelijk aantal van 1 000 donoren.

(4)

Met inbegrip van ontvangers van organen/weefsels vóór de transplantatie.

(5)

Met inbegrip van verwante β-herpesvirussen (HHV-6, HHV-7).

(6)

Referentie: European Pharmacopeia 9.0, 2.6.21, Nucleic acid amplification techniques, Validation.

BIJLAGE X

GEMEENSCHAPPELIJKE SPECIFICATIES VOOR HULPMIDDELEN OM INFECTIEMARKERS VAN HET EPSTEIN-BARR-VIRUS (EBV) AAN TE TONEN OF TE KWANTIFICEREN

Toepassingsgebied

Deze bijlage is van toepassing op hulpmiddelen om infectiemarkers van het Epstein-Barr-virus (EBV) aan te tonen of te kwantificeren.

Tabel 1 is van toepassing op eerstelijnstests op IgG-antilichamen tegen het viraal kapsel-antigeen van EBV (anti-EBV-VCA-IgG).

Tabel 2 is van toepassing op kwalitatieve en kwantitatieve NAT-hulpmiddelen voor EBV-DNA.

Tabel 1: Eerstelijnstests: anti-EBV-VCA-IgG

Prestatiekenmerk	Specimens	Specimens: aantal, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 400 Met inbegrip van specimens van recente en eerdere EBV-infectie Specimens met laag- en hoogpositieve titers	≥ 99 % voor een bevestigbare eerdere infectie (1); de algemene sensitiviteit, met inbegrip van recente infectie (2), moet ten minste gelijkwaardig zijn aan die van het referentiehulpmiddel
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	Te testen indien beschikbaar	De diagnostische sensitiviteit tijdens seroconversie moet overeenkomen met de stand van de techniek.
Analytische sensitiviteit	Standaarden	Internationale referentiereagentia, indien beschikbaar
Diagnostische specificiteit	Negatieve specimens	≥ 200 (3) EBV-negatieve specimens van niet-geselecteerde donoren, vergeleken met een andere EBV-hulpmiddel	≥ 99 %
Diagnostische specificiteit	Ziekenhuispatiënten (4)	≥ 200	In voorkomend geval moeten mogelijke beperkingen voor de specificiteit worden vastgesteld.
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 100 in totaal (bv. RF+, verwante virussen of andere infectieuze agentia, zwangere vrouwen, enz.)

Tabel 2. Kwalitatieve en kwantitatieve NAT-hulpmiddelen voor EBV-DNA

Prestatiekenmerk	Specimens	Specimens: aantallen, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Analytische sensitiviteit	Eerste internationaal standaard humaan EBV-DNA van de WHO, (09/260; 5 000 000 IE/flacon) (of gekalibreerde referentiematerialen)	De gevoeligheid en de LOD van de NAT moeten door verdunningsreeksen van referentiematerialen worden gevalideerd, waarbij replicaten (minimaal 24) bij verschillende analytconcentraties worden getest, met inbegrip van de concentraties met een overgang van positieve naar negatieve resultaten met het respectieve NAT-hulpmiddel. De LOD wordt na statistische analyse (bv. Probit) uitgedrukt als 95 % positieve afkapwaarde (IE/ml) (5). Kwantitatieve NAT: definitie van onderste, bovenste bepaalbaarheidsgrens, precisie, nauwkeurigheid, “lineair meetbereik”, “dynamisch bereik”. Reproduceerbaarheid bij verschillende concentraties	In overeenstemming met de stand van de techniek
Diagnostische sensitiviteit Sensitiviteit voor de EBV-stam	Specimens van patiënten waarbij door middel van een referentiehulpmiddel is bepaald dat zij positief zijn voor EBV-DNA. Verdunningsreeksen van EBV-positieve celculturen mogen als potentiële substituten dienen.	Kwalitatieve NAT: ≥ 100 Kwantitatieve NAT: ≥ 100 verdunningsreeksen om de doeltreffendheid van de bepalingen aan te tonen
Diagnostische specificiteit	Negatieve specimens	Kwalitatieve NAT: ≥ 500 Kwantitatieve NAT: ≥ 100	In overeenstemming met de stand van de techniek
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 20 specimens in totaal Waaronder van mensen afkomstige specimens die positief zijn voor verwante humane herpesvirussen, bv. CMV, HHV6, VZV. Herpesviruspositieve celculturen mogen als potentiële substituten dienen.	In overeenstemming met de stand van de techniek
Carry-over	Hoogpositief voor EBV-DNA Negatief voor EBV-DNA	In het kader van robuustheidsstudies moeten ten minste vijf testruns op afwisselend hoog-positieve en negatieve specimens worden uitgevoerd. De virustiters van de hoogpositieve specimens moeten representatief zijn voor hoge virustiters die van nature voorkomen.	In overeenstemming met de stand van de techniek
Faalpercentage van het gehele systeem	Laag positief voor EBV-DNA	Er moeten ≥ 100 laagpositieve EBV-DNA-specimens worden getest. Deze specimens moeten een virusconcentratie bevatten die overeenkomt met driemaal de 95 % positieve afkapvirusconcentratie.	≥ 99 % positief

(1)

Met inbegrip van het testen van andere EBV-markers en -parameters (bv. VCA-IgM, EBNA-1-IgG, immunoblot) of eerdere/follow-up-specimens om de status van het specimen wat betreft terechtheid van de uitslagen te beoordelen.

(2)

Aanvullende tests om een recente EBV-infectie te bevestigen: bv. VCA-IgM, IgG-aviditeit, immunoblotanalyse.

(3)

Bij een veronderstelde EBV-prevalentie van 80 %, wat overeenkomt met een oorspronkelijk aantal van 1000 donoren.

(4)

Met inbegrip van ontvangers van organen/weefsels vóór de transplantatie.

(5)

Referentie: European Pharmacopeia 9.0, 2.6.21, Nucleic acid amplification techniques, Validation.

BIJLAGE XI

GEMEENSCHAPPELIJKE SPECIFICATIES VOOR HULPMIDDELEN OM INFECTIEMARKERS VAN TREPONEMA PALLIDUM AAN TE TONEN

Toepassingsgebied

Deze bijlage is van toepassing op hulpmiddelen om markers van Treponema pallidum (T. pallidum) aan te tonen.

Tabel 1 is van toepassing op eerstelijnstests op antilichamen tegen T. pallidum (anti-T.pallidum).

Tabel 2 is van toepassing op bevestigingstests en aanvullende anti-T.pallidum-tests.

Tabel 1. Eerstelijnstests: anti-T.pallidum

Prestatiekenmerk	Specimens	Specimens: aantal, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 200 positieve specimens in totaal, uit verschillende infectiestadia, indien beschikbaar, met inbegrip van hoogpositieve en laagpositieve specimens, die als positief zijn geïdentificeerd door ten minste twee verschillende serologische tests (waarvan één test een enzym-immuno-assay is) op verschillende antilichamen tegen T.pallidum.	≥ 99,5 % algemene sensitiviteit
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	Ten minste 1 seroconversiepanel, indien mogelijk ≥ 1, met inbegrip van individuele specimens uit de vroege infectiefase	De diagnostische sensitiviteit tijdens seroconversie moet overeenkomen met de stand van de techniek.
Analytische sensitiviteit	Standaarden	Internationale standaarden van de WHO NIBSC-code 05/132, indien beschikbaar
Diagnostische specificiteit	Niet-geselecteerde bloeddonoren (met inbegrip van donoren die voor de eerste keer bloed geven) (1)	≥ 5 000	≥ 99,5 %
Diagnostische specificiteit	Ziekenhuispatiënten	≥ 200	In voorkomend geval moeten mogelijke beperkingen voor de specificiteit worden vastgesteld.
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 100 in totaal met inbegrip van de volgende specimens: positief voor Borrelia burgdorferi sensu lato, bevestigd door middel van een IgG immunoblot; positief voor anti-hiv; RF+; andere verwante microbiële/infectieuze agentia; patiënten met systemische lupus erythematodes (SLE); positief voor antifosfolipiden-antilichamen; zwangere vrouwen enz.

Tabel 2. Bevestigingstests en aanvullende tests: anti-T.pallidum

Prestatiekenmerk	Specimens	Specimens: aantal, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 300 positieve specimens uit verschillende infectiestadia (vroege primaire syfilis, secundaire syfilis en late syfilis), met inbegrip van hoogpositieve specimens, 50 laagpositieve specimens, door middel van ten minste twee verschillende serologische tests (waarvan één test een enzym-immuno-assay is) op verschillende antilichamen tegen T.pallidum.	99 % specimens geïdentificeerd als “bevestigd positief” of “niet-conclusief”
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	Ten minste 1 seroconversiepanel, indien mogelijk ≥ 1, met inbegrip van individuele specimens uit de vroege infectiefase	De diagnostische sensitiviteit tijdens seroconversie moet overeenkomen met de stand van de techniek.
Analytische sensitiviteit	Standaarden	Internationale standaarden van de WHO NIBSC-code 05/132
Diagnostische specificiteit	Bloeddonoren	≥ 200	≥ 99 %
Diagnostische specificiteit	Klinische specimens	≥ 200	In voorkomend geval moeten mogelijke beperkingen voor de specificiteit worden vastgesteld.
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 50 in totaal, met inbegrip van specimens van zwangere vrouwen en specimens met niet-conclusieve resultaten in andere bevestigingstests

(1)

Bloeddonorpopulaties van ten minste twee bloedinzamelingscentra moeten worden onderzocht en opeenvolgende bloeddonaties omvatten, waarbij bloeddonoren die voor de eerste keer bloed geven, niet worden uitgesloten.

BIJLAGE XII

GEMEENSCHAPPELIJKE SPECIFICATIES VOOR HULPMIDDELEN OM INFECTIEMARKERS VAN TRYPANOSOMA CRUZI AAN TE TONEN OF TE KWANTIFICEREN

Toepassingsgebied

Deze bijlage is van toepassing op hulpmiddelen om infectiemarkers van Trypanosoma cruzi (T. cruzi) aan te tonen of te kwantificeren.

Tabel 1 is van toepassing op eerstelijnstests op antilichamen tegen T. cruzi (anti-T. cruzi).

Tabel 2 is van toepassing op bevestigingstests en aanvullende anti-T. cruzi-tests.

Tabel 3 is van toepassing op kwalitatieve en kwantitatieve NAT-hulpmiddelen voor DNA van T. cruzi.

Tabel 1. Eerstelijnstests: anti-T. cruzi

Prestatiekenmerk	Specimens	Specimens: aantal, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 400 positieve specimens, met inbegrip van specimens waarvan door middel van ten minste twee verschillende serologische tests op verschillende antilichamen tegen T.cruzi is bevestigd dat zij hoog-positief zijn. Van die 400, zijn ≥ 25 specimens positief voor parasieten, die door directe detectie zijn bevestigd.	99,5 % algemene sensitiviteit
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	Te bepalen indien beschikbaar	De diagnostische sensitiviteit tijdens seroconversie moet overeenkomen met de stand van de techniek.
Analytische sensitiviteit	Standaarden	Internationale standaarden van de WHO NIBSC-code: 09/186 NIBSC-code: 09/188
Diagnostische specificiteit	Niet-geselecteerde donoren (met inbegrip van donoren die voor de eerste keer bloed geven) (1)	≥ 5 000	≥ 99,5 %
Diagnostische specificiteit	Ziekenhuispatiënten	≥ 200	In voorkomend geval moeten mogelijke beperkingen voor de specificiteit worden vastgesteld.
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 100 in totaal met inbegrip van de volgende specimens: positief voor anti-Toxoplasma gondii; ten minste 5 specimens positief voor anti-Leishmania; RF+; verwante microbiële of andere infectieuze agentia; patiënten met SLE; patiënten die positief zijn voor antifosfolipiden-antilichamen; zwangere vrouwen enz.

Tabel 2. Bevestigingstests en aanvullende tests: anti-T. cruzi

Prestatiekenmerk	Specimens	Specimens: aantal, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 300 positieve specimens, met inbegrip van specimens waarvan door middel van ten minste twee verschillende serologische tests op verschillende antilichamen tegen T.cruzi is bevestigd dat zij hoog-positief zijn. Van die 300, zijn ≥ 25 specimens positief voor parasieten, die door directe detectie zijn bevestigd.	≥ 99 % specimens geïdentificeerd als “bevestigd positief” of “niet-conclusief”
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	Voor zover beschikbaar	De diagnostische sensitiviteit tijdens seroconversie moet, indien van toepassing, overeenkomen met de stand van de techniek.
Analytische sensitiviteit	Standaarden	Internationale standaarden van de WHO NIBSC-code: 09/186 NIBSC-code: 09/188
Diagnostische specificiteit	Negatieve specimens	≥ 200	≥ 99 %
Diagnostische specificiteit	Klinische specimens	≥ 200	In voorkomend geval moeten mogelijke beperkingen voor de specificiteit worden vastgesteld.
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 50 in totaal, met inbegrip van specimens van zwangere vrouwen en specimens met niet-conclusieve resultaten in andere bevestigingstests

Tabel 3: NAT-hulpmiddelen voor DNA van T. cruzi

Prestatiekenmerk	Specimens	Specimens: aantal, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Analytische sensitiviteit	Getypeerd eigen referentiepreparaat (zolang er geen internationaal referentiemateriaal beschikbaar is)	De gevoeligheid en de LOD van de NAT moeten door verdunningsreeksen van referentiematerialen worden gevalideerd, waarbij replicaten (minimaal 24) bij verschillende analytconcentraties worden getest, met inbegrip van de concentraties met een overgang van positieve naar negatieve resultaten met het respectieve NAT-hulpmiddel De LOD wordt na statistische analyse (bv. Probit) uitgedrukt als 95 % positieve afkapwaarde (IE/ml) (2).	In overeenstemming met de stand van de techniek
Diagnostische sensitiviteit: verschillende T.cruzi-stammen/-isolaten	specimens van patiënten uit verschillende regio’s waarbij door middel van een referentiehulpmiddel is bepaald dat zij positief zijn voor DNA van T.cruzi; sequentievarianten	≥ 100 verdunningsreeksen van celculturen die positief zijn voor T.cruzi (isolaten) of van diermodellen afkomstige materialen die positief zijn voor T.cruzi mogen als mogelijke substituten dienen.	In overeenstemming met de stand van de techniek
Diagnostische specificiteit	Negatieve specimens	≥ 100	In overeenstemming met de stand van de techniek
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 10 van mensen afkomstige specimens die positief zijn voor andere parasieten, bv. Plasmodium-soorten, Trypanosoma brucei. Positieve celculturen mogen als potentiële substituten dienen.	In overeenstemming met de stand van de techniek
Carry-over		In het kader van robuustheidsstudies moeten ten minste vijf testruns op afwisselend hoog-positieve en negatieve specimens worden uitgevoerd. De titers voor T.cruzi van de hoogpositieve specimens moeten representatief zijn voor hoge titers voor T.cruzi die van nature voorkomen.	In overeenstemming met de stand van de techniek
Faalpercentage van het gehele systeem		Er moeten ≥ 100 specimens worden getest die laagpositief zijn voor T.cruzi. Deze specimens moeten een concentratie aan T.cruzi bevatten die overeenkomt met driemaal de 95 % positieve afkapconcentratie aan T.cruzi.	≥ 99 % positief

(1)

Bloeddonorpopulaties van ten minste twee bloedinzamelingscentra moeten worden onderzocht en opeenvolgende bloeddonaties omvatten, waarbij bloeddonoren die voor de eerste keer bloed geven, niet worden uitgesloten.

(2)

Referentie: European Pharmacopeia 9.0, 2.6.21, Nucleic acid amplification techniques, Validation.

BIJLAGE XIII

GEMEENSCHAPPELIJKE SPECIFICATIES VOOR HULPMIDDELEN OM INFECTIEMARKERS VAN HET ERNSTIG ACUUT RESPIRATOIR SYNDROOM CORONAVIRUS-2 AAN TE TONEN OF TE KWANTIFICEREN

Toepassingsgebied

Deze bijlage is van toepassing op hulpmiddelen om infectiemarkers van het ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus-2 (SARS-CoV-2) aan te tonen of te kwantificeren.

Tabel 1 is van toepassing op de volgende eerstelijnstests (met inbegrip van sneltests) op antilichamen tegen SARS-CoV-2 (anti-SARS-CoV-2): totaal aan antilichamen, alleen IgG, IgG gecombineerd met IgM en/of IgA.

Tabel 2 is van toepassing op eerstelijnstests (met inbegrip van sneltests) om anti-SARS-CoV-2-IgM en/of -IgA aan te tonen.

Tabel 3 is van toepassing op bevestigingstests of aanvullende tests op anti-SARS-CoV-2.

Tabel 4 is van toepassing op tests op SARS-CoV-2-antigenen, met inbegrip van snelle antigeentests.

Tabel 5 is van toepassing op NAT-tests op SARS-CoV-2-RNA.

Tabel 6 is van toepassing op zelftests op SARS-CoV-2-antigenen, die al een prestatie-evaluatie voor professioneel gebruik hebben ondergaan.

Tabel 7 is van toepassing op zelftests op SARS-CoV-2-antilichamen, die al een prestatie-evaluatie voor professioneel gebruik hebben ondergaan.

Tabel 1: Eerstelijnstests (met inbegrip van sneltests) op anti-SARS-CoV-2: totaal aan antilichamen, alleen IgG, IgG gecombineerd (1) met IgM en/of IgA

Prestatiekenmerk	Specimen	Specimens: aantal, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 400 met inbegrip van specimens uit een vroege infectiefase en na seroconversie (2) (binnen de eerste 21 dagen na het optreden van de eerste symptomen en 21 dagen daarna); met inbegrip van specimens van asymptomatische personen of van personen met een subklinische en licht symptomatische infectie (die ambulant wordt behandeld); met inbegrip van specimens met lage en hoge titers; met inbegrip van specimens van gevaccineerde personen, in voorkomend geval (3); overwegingen in verband met genetische varianten	≥ 90 % sensitiviteit (4) voor specimens die > 21 dagen na het optreden van de eerste symptomen (5) zijn afgenomen; de algemene sensitiviteit, met inbegrip van de vroege infectiefase (6), moet ten minste gelijkwaardig zijn aan die van het referentiehulpmiddel.
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	Voor zover beschikbaar	Seroconversiesensitiviteit vergelijkbaar met andere hulpmiddelen met een CE-markering
Analytische sensitiviteit	Referentiepreparaten	Internationale standaard (IS) voor anti-SARS-CoV-2 van de WHO (NIBSC-code 20/136); Internationaal referentiepanel (RP) voor anti-SARS-CoV-2-antilichamen van de WHO (NIBSC-codes 20/140, 20/142, 20/144, 20/148, 20/150)	IS: voor titerbepalingen/output van kwantitatieve (7) resultaten; RP: alle tests op antilichamen
Diagnostische specificiteit	Negatieve specimens (8)	≥ 400 specimens van niet-besmette en niet-gevaccineerde personen (9)	> 99 % specificiteit (10)
Diagnostische specificiteit		≥ 200 ziekenhuispatiënten (die geen SARS-CoV-2-infectie hebben)	In voorkomend geval moeten mogelijke beperkingen voor de specificiteit worden vastgesteld.
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 100 in totaal; met inbegrip van RF+, zwangere vrouwen en specimens met antilichamen tegen endemische humane coronavirussen 229E, OC43, NL63, HKU1 en andere pathogenen die luchtwegaandoeningen veroorzaken, zoals influenza A en B, RSV enz.

Tabel 2: Eerstelijnstests (met inbegrip van sneltests) op anti-SARS-CoV-2: Aantonen van IgM en/of IgA

Prestatiekenmerk	Specimen	Specimens: aantal, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 200 (11) specimens (12) die vooral afkomstig zijn uit de vroege fase van de infectie (binnen 21 dagen na het optreden van de eerste symptomen) in vergelijking met specimens die na seroconversie zijn afgenomen (> 21 dagen na het optreden van de eerste symptomen); met inbegrip van specimens van asymptomatische personen, personen met een subklinische infectie, personen met een licht symptomatische infectie (die ambulant wordt behandeld); met inbegrip van recent (13) gevaccineerde personen, indien van toepassing; overwegingen in verband met genetische varianten	≥ 80 % sensitiviteit (14) voor specimens die tijdens de eerste 21 dagen na het optreden van de eerste symptomen (15) zijn afgenomen; de algemene sensitiviteit moet ten minste gelijkwaardig zijn aan die van het referentiehulpmiddel (16) van hetzelfde type (d.w.z. IgM en/of IgA)
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels	Voor zover beschikbaar	Seroconversiesensitiviteit vergelijkbaar met andere hulpmiddelen met een CE-markering
Analytische sensitiviteit	Standaarden	n.v.t.	n.v.t.
Diagnostische specificiteit	Negatieve specimens (17)	≥ 200 specimens van niet-besmette en niet-gevaccineerde personen (18)	≥ 98 % specificiteit (19)
Diagnostische specificiteit		≥ 100 afkomstig van ziekenhuispatiënten (die geen SARS-CoV-2-infectie hebben)	In voorkomend geval moeten mogelijke beperkingen voor de specificiteit worden vastgesteld.
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 100 in totaal met inbegrip van RF+, zwangere vrouwen en specimens met antilichamen tegen endemische humane coronavirussen 229E, OC43, NL63, HKU1 en andere pathogenen die luchtwegaandoeningen veroorzaken, zoals influenza A en B, RSV enz.

Tabel 3: Bevestigingstests of aanvullende (20) tests op anti-SARS-CoV-2

Prestatiekenmerk	Specimen	Specimens: aantal, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 200 met inbegrip van specimens die voor en na seroconversie zijn afgenomen (binnen de eerste 21 dagen na het optreden van de eerste symptomen en 21 dagen daarna)	Correct bepaald als “positief” (of “niet-conclusief”)
Diagnostische sensitiviteit	Seroconversiepanels/panels met lage titer	voor zover beschikbaar	Correct bepaald als “positief” (of “niet-conclusief”)
Analytische sensitiviteit	Standaarden	n.v.t.	n.v.t.
Diagnostische specificiteit	Negatieve specimens (21)	≥ 200 specimens van een niet-besmette/ niet-gevaccineerde populatie	Geen vals-positieve resultaten; correct bepaald als “negatief” (of “niet-conclusief”)
Diagnostische specificiteit		≥ 200 specimens afkomstig van ziekenhuispatiënten (die geen SARS-CoV-2-infectie hebben)
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 50 in totaal met inbegrip van specimens met antilichamen tegen endemische humane coronavirussen 229E, OC43, NL63, HKU1 en andere pathogenen die luchtwegaandoeningen veroorzaken, zoals influenza A en B, RSV enz.; met inbegrip van specimens die niet-conclusieve of vals-positieve resultaten hebben bij andere anti-SARS-CoV-2-tests.

Tabel 4: Antigeentests (met inbegrip van sneltests): SARS-CoV-2

Prestatiekenmerk	Specimen	Specimens: aantal, kenmerken, gebruik	Acceptatiecriteria
Diagnostische sensitiviteit	Positieve specimens	≥ 100 (22) NAT-positieve specimens (23) uit een vroege infectiefase, binnen de eerste 7 dagen na het optreden van de eerste symptomen (24); de specimens moeten representatief zijn voor van nature voorkomende spreiding in virale belasting (25); overwegingen in verband met genetische varianten (26); overwegingen in verband met verschillende manieren om specimens te verzamelen en/ of te behandelen (27)	> 80 % detectie (sneltests); > 85 % detectie (laboratoriumtests) (28); met betrekking tot SARS-CoV-2-NAT (29) (30)
Analytische sensitiviteit	Standaarden	Zodra beschikbaar	Vaststellen van een LOD (31)
Diagnostische specificiteit	Negatieve specimens	≥ 300 van niet-geïnfecteerde personen	Sensitiviteit > 98 % detectie (sneltests) Specificiteit > 99 % detectie (laboratoriumtests) (28)
Diagnostische specificiteit	Negatieve specimens	≥ 100 van ziekenhuispatiënten	Er moeten mogelijke beperkingen voor de specificiteit worden vastgesteld
Kruisreactiviteit	Specimens die een kruisreactie kunnen vertonen.	≥ 50 in totaal met inbegrip van viruspositieve specimens van de endemische humane coronavirussen 229E, OC43, NL63, HKU1; influenza A en B, RSV en andere pathogenen die luchtwegaandoeningen veroorzaken en die in aanmerking komen voor differentiaaldiagnose; met inbegrip van de bacteriën (32) die aanwezig zijn in het gebied waar de specimens worden afgenomen

Tabel 5: NAT-hulpmiddelen voor SARS-CoV-2-RNA

Prestatiekenmerk	Specimen	SARS-CoV-2-RNA kwalitatief	SARS-CoV-2-RNA kwantitatief
Sensitiviteit
Analytische sensitiviteit: LOD	Eerste Internationaal standaard-SARS-CoV-2-RNA van de WHO, (NIBSC-code 20/146; 7,70 log10 IE/ml) Secundaire standaarden die ten opzichte van internationale standaarden van de WHO zijn gekalibreerd.	Volgens de NAT-validatierichtsnoeren van de Europese Farmacopee: verscheidene verdunningsreeksen tot grensconcentratie; statistische analyse (bv. Probit-analyse) op basis van ten minste 24 replicaten; berekening van de 95 % afkapwaarde	Volgens de NAT-validatierichtsnoeren van de Europese Farmacopee: verschillende verdunningsreeksen van gekalibreerde referentiepreparaten tot grensconcentratie; statistische analyse (bv. Probit-analyse) op basis van ten minste 24 replicaten; berekening van de 95 % afkapwaarde als LOD.
Bepaalbaarheidsgrens; kwantificeringseigenschappen	Eerste Internationaal standaard-SARS-CoV-2-RNA van de WHO, (NIBSC-code 20/146; 7,70 log10 IE/ml) Secundaire standaarden die ten opzichte van internationale standaarden van de WHO zijn gekalibreerd.		Verdunningen (halflog10 of minder) van gekalibreerde referentiepreparaten; bepaling van de onderste bepaalbaarheidsgrens, bovenste bepaalbaarheidsgrens, LOD, precisie, nauwkeurigheid, “lineair meetbereik”, “dynamisch bereik”. Om hogere concentratieniveaus te bereiken mag synthetisch doel-nucleïnezuur als secundaire standaard worden gebruikt. Reproduceerbaarheid bij verschillende concentraties aan te tonen.
Diagnostische sensitiviteit: verschillende SARS-CoV-2-RNA-stammen	Specimens van patiënten uit verschillende regio’s en uit verschillende uitbraakclusters waarvan door middel van een referentiehulpmiddel is bepaald dat zij positief zijn voor SARS-CoV-2-RNA; sequentievarianten Verdunningsreeksen van SARS-CoV-2-positieve celculturen (isolaten) mogen als potentiële substituten dienen.	≥ 100 (33)
Doeltreffendheid van aantoning	SARS-CoV-2-RNA-positieve specimens van patiënten uit verschillende regio’s en uit verschillende uitbraakclusters; sequentievarianten met kwantitatieve waarden die zijn verkregen door het referentiehulpmiddel Verdunningsreeksen van SARS-CoV-2-RNA-positieve celculturen mogen als potentiële substituten dienen.		≥ 100
Inclusiviteit	In silico-analyse (34); ten minste twee onafhankelijke doelregio’s van genen in één testrun (ontwerp met een dubbel doel)	Bewijs van een geschikt ontwerp van het hulpmiddel: alignering van primer/probesequenties met gepubliceerde SARS-CoV-2-sequenties	Bewijs van een geschikt ontwerp van het hulpmiddel: alignering van primer/probesequenties met gepubliceerde SARS-CoV-2-sequenties
Specificiteit
Diagnostische specificiteit	Voor SARS-CoV-2-RNA negatieve humane specimens	≥ 500	≥ 100
In silico-analyse (34)		Bewijs van een geschikt ontwerp van het hulpmiddel (sequentie-aligneringen); regelmatige controle van primer/probesequenties aan de hand van vermeldingen van sequenties in de databank	Aantonen van bewijs voor een geschikt ontwerp van het hulpmiddel (sequentie-aligneringen); regelmatige controle van primer/probesequenties aan de hand van vermeldingen van sequenties in de databank
Kruisreactiviteit	Specimens (in verschillende concentraties) die positief zijn voor de verwante humane coronavirussen 229E, HKU1, OC43, NL63, MERS-coronavirus; SARS-CoV-1, indien beschikbaar; influenzavirus A, B; RSV; Legionella pneumophila; positieve celculturen mogen als potentiële substituten dienen.	≥ 20 in totaal	≥ 20 in totaal
Robuustheid
Carry-over		Ten minste 5 runs met afwisselend hoogpositieve en negatieve specimens. De virustiters van de hoogpositieve specimens moeten representatief zijn voor hoge virustiters die van nature voorkomen.	Ten minste 5 runs met afwisselend hoogpositieve (waarvan bekend is dat ze van nature voorkomen) en negatieve specimens
Inhibitie		Interne controle, bij voorkeur door het doorlopen van de volledige NAT-procedure	Interne controle, bij voorkeur door het doorlopen van de volledige NAT-procedure
Faalpercentage van het gehele systeem waarbij vals-negatieve resultaten optreden: 99/100 tests positief		≥ 100 met virus verrijkte specimens met 3 × de 95 % positieve afkapconcentratie (3 × LOD)	≥ 100 met virus verrijkte specimens met 3 × de 95 % positieve afkapconcentratie (3 × LOD)

Tabel 6: Aanvullende vereisten voor zelftests op SARS-CoV-2-antigeen (35)

Prestatiekenmerk

Specimens (36)

Aantal leken

Interpretatie van de resultaten (37)

Interpretatie door leken van de resultaten (38) die het volgende bereik van reactiviteitsniveaus weerspiegelen:

—	niet-reactief

—

reactief

—	zwak reactief (39)

—

ongeldig

≥ 100

Diagnostische sensitiviteit (40)

Leken waarvan bekend is dat ze positief zijn voor antigenen (41) (42).

≥ 30

Diagnostische specificiteit (43)

Leken die hun status niet kennen (39)

≥ 60

Tabel 7: Aanvullende vereisten voor zelftests op SARS-CoV-2-antilichamen (44)

Prestatiekenmerk

Specimens (45)

Aantal leken

Interpretatie van de resultaten (46)

Interpretatie door leken van de resultaten (47) die het volgende bereik van reactiviteitsniveaus weerspiegelen:

—	niet-reactief

—

reactief

—	zwak reactief (48)

—

ongeldig

≥ 100

Diagnostische sensitiviteit (49)

Leken waarvan bekend is dat ze positief zijn voor antilichamen (50).

≥ 100

Diagnostische specificiteit (51)

Leken die hun status niet kennen (48)

≥ 100

(1)

Prestatieclaim op het gecombineerde algemene resultaat; zie tabel 2 voor apparaten met afzonderlijke claims voor IgM en/of IgA.

(2)

Er moeten nadere gegevens worden verstrekt over het tijdsinterval tussen de afname van het specimen en het optreden van de eerste symptomen (of het tijdstip van infectie, indien beschikbaar).

(3)

De fabrikant moet de geschiktheid en het tijdschema voor de sensitiviteitsbeoordeling van de relevante antilichamen bij gevaccineerde personen motiveren.

(4)

Op basis van bevestigde positieve resultaten van SARS-CoV-2 NAT-tests.

(5)

Claims betreffende sensitiviteit moeten worden gespecificeerd met betrekking tot de tijd tussen de afname van het specimen na het optreden van de eerste symptomen of de initiële PCR-diagnose, en de test.

(6)

Indien beschikbaar, voorzien van een klasse-D-CE-markering overeenkomstig Verordening (EU) 2017/746.

(7)

Dit is van toepassing op kwantitatieve tests als dit ook eerstelijnstests zijn.

(8)

Negatieve specimens moeten afkomstig zijn van individuen die geen SARS-CoV-2-infectie hebben doorgemaakt (indien beschikbaar specimens van vóór de pandemie).

(9)

Zo nodig kunnen ook personen worden opgenomen die tegen een ander antigeen zijn gevaccineerd dan het in het hulpmiddel gebruikte antigeen.

(10)

Vals-positieve resultaten moeten worden rechtgezet door opnieuw te testen met behulp van andere serologische SARS-CoV-2-tests, indien nodig met een ander testontwerp en een andere antigeencoating dan de oorspronkelijke test, en/of met behulp van bevestigingstests.

(11)

Bij apparaten waarmee zowel IgM als IgA aangetoond kan worden, 200 per marker voor IgM en IgA.

(12)

Er moeten nadere gegevens worden verstrekt over het tijdsinterval tussen de afname van het specimen en het optreden van de eerste symptomen (of het tijdstip van infectie, indien beschikbaar).

(13)

De fabrikant moet de geschiktheid en het tijdschema voor de sensitiviteitsbeoordeling van IgM en IgA bij gevaccineerde personen motiveren.

(14)

Diagnose op basis van bevestigde positieve resultaten van SARS-CoV-2 NAT-tests.

(15)

Claims betreffende sensitiviteit moeten worden gespecificeerd met betrekking tot de tijd tussen de afname van het specimen na het optreden van de eerste symptomen of de initiële PCR-diagnose, en de test.

(16)

Indien beschikbaar, voorzien van een klasse-D-CE-markering overeenkomstig Verordening (EU) 2017/746.

(17)

Negatieve specimens moeten afkomstig zijn van individuen die geen SARS-CoV-2-infectie hebben doorgemaakt (indien beschikbaar specimens van vóór de pandemie).

(18)

Zo nodig kunnen ook personen worden opgenomen die met een ander antigeen zijn gevaccineerd dan het in het hulpmiddel gebruikte antigeen.

(19)

Vals-positieve resultaten moeten worden rechtgezet door opnieuw te testen met behulp van andere serologische SARS-CoV-2-tests, indien nodig met een ander testontwerp en een andere antigeencoating dan de oorspronkelijke test, en/of met behulp van bevestigingstests. Om duidelijk te maken welke de vals-positieve resultaten zijn, kan ook op de aanwezigheid van andere typen antilichamen tegen SARS-CoV-2 (IgA, IgG, totaal aan antilichamen) worden getest.

(20)

Bv. immunoblot met andere antigenen dan de antigenen die bij de oorspronkelijke antilichaamtest werden gebruikt.

(21)

Negatieve specimens moeten afkomstig zijn van individuen die geen SARS-CoV-2-infectie hebben doorgemaakt (indien beschikbaar specimens van vóór de pandemie).

(22)

Indien het hulpmiddel bestemd is om voor meer dan één specimentype te worden gebruikt, zijn voor elk soort specimen 100 specimens vereist. Indien dit in uitzonderlijke omstandigheden niet mogelijk is (bv. als het verzamelen van specimens zeer invasief is), moet de fabrikant een motivering en bewijs van matrixequivalentie verstrekken.

(23)

Het afnemen van specimens voor antigeen- en NAT-tests moet worden gekoppeld, bv. twee gelijktijdige specimens van elk persoon, of in het beste geval worden NAT- en antigeentests van hetzelfde specimen (bv. van het eluaat van één swab) uitgevoerd; het buffer-/transportmedium moet compatibel zijn met antigeentests; elke volumeverandering van de buffer/het medium bij de opname van het specimen tussen het antigeen- en NAT-hulpmiddel moet duidelijk worden meegedeeld.

(24)

Of het tijdstip van infectie, indien bekend, rekening houdend met de incubatietijd.

(25)

Namelijk zonder preselectie; de virale belasting en de verdeling van deze belasting moet worden weergegeven, bv. gekarakteriseerd door de Ct-waarden van RT-PCR; of omgezet in virale belasting per ml van het specimen, indien van toepassing.

(26)

Afhankelijk van het ontwerp van het hulpmiddel en de aard van de genetische variant. Met het oog op de beoordeling moet elke relevante genetische variant door ten minste 3 specimens worden vertegenwoordigd.

(27)

Bij de beoordeling moet ook gekeken worden naar het verzamelen van specimens en naar instrumenten om specimens te extraheren zoals swabs, extractiebuffers enz. Als in het hulpmiddel geen eigen afname/voorbereiding van het specimen is opgenomen, moeten de prestaties van het hulpmiddel worden onderzocht ten aanzien van een toepasselijke hulpmiddelen voor het afnemen van specimens. Als het specimen niet onmiddellijk wordt getest, bv. na een bepaalde transporttijd, moet de stabiliteit van het antigeen worden onderzocht.

(28)

Anders dan sneltests, d.w.z. formele laboratoriumhulpmiddelen zoals enzym-immuno-assays, geautomatiseerde tests enz.

(29)

De sensitiviteit van respectievelijk ≥ 80 % en ≥ 85 % moet voor alle specimentypes gelden waarvoor dit is geclaimd. Alle specimentypes waarvoor een claim is gedaan, moeten met de gepaarde NAT-resultaten van nasofaryngeale specimens worden vergeleken.

(30)

Het verband tussen de sensitiviteit van de antigeentest en die van de NAT moet worden aangetoond; de sensitiviteit kan worden aangetoond met betrekking tot verschillende virale belastingbereiken en met betrekking tot de infectiedrempel. De toegepaste NAT en extractiemethode moeten worden beschreven.

(31)

De analytische sensitiviteit mag door verdunningsreeksen van eigen viruspreparaten worden getest, in vergelijking met andere antigeentests en NAT, tenzij er een internationale standaard beschikbaar is; indien geïnactiveerd virus wordt gebruikt, moet het effect van het inactiveren en invriezen/ontdooien op het antigeen worden onderzocht.

(32)

Bv. stafylokokken en streptokokken die proteïne A of G tot expressie brengen.

(33)

Indien het hulpmiddel bestemd is om voor meer dan één specimentype te worden gebruikt, zijn voor elk specimentype 100 specimens vereist. Indien dit in uitzonderlijke omstandigheden niet mogelijk is (bv. als het verzamelen van specimens zeer invasief is), moet de fabrikant een motivering en bewijs van matrixequivalentie verstrekken.

(34)

De fabrikant documenteert het bewijs van proactieve, regelmatige toezichtcontroles aan de hand van geactualiseerde vermeldingen in de databank in het follow-up-verslag over de prestaties na het in de handel brengen.

(35)

Er wordt aangenomen dat de onderliggende prestaties van de zelftest reeds eerder zijn aangetoond aan de hand van de evaluatie/beoordeling van een professionele test met hetzelfde ontwerp als de respectieve zelftest die wordt beoordeeld. Indien er voor de specimens voor gebruik bij zelftests in kwestie geen overeenkomstige professionele testvariant bestaat, moet een vergelijking worden gemaakt met het standaard specimentype (bv. nasofarynxswabs voor antigeentest, serum of plasma voor antilichaamtest) van de overeenkomstige professionele test.

(36)

Voor elk specimentype voor zelfgebruik (bv. neusspecimen, sputum, speeksel, volbloed enz.) waarvoor met dit hulpmiddel een claim is gedaan.

(37)

Het onderzoek naar de interpretatie van de resultaten omvat het aflezen en interpreteren van de testresultaten door ten minste 100 leken, waarbij elke leek resultaten van het gespecificeerde resultatenbereik van de reactiviteitsniveaus moet aflezen. De fabrikant bepaalt in hoeverre de door leken afgelezen resultaten overeenkomen met de door beroepsmatige gebruikers afgelezen resultaten.

(38)

De tests moeten vóór het onderzoek naar de interpretatie van de resultaten worden uitgevoerd, waarbij zoveel mogelijk gebruik wordt gemaakt van het door de fabrikant beoogde specimentype. De tests kunnen worden uitgevoerd op gefingeerde specimens die op de natuurlijke matrix van het respectieve specimentype zijn gebaseerd.

(39)

Een groter deel van de specimens moet zich in het laagpositieve bereik bevinden, dicht bij de afkapwaarde of de LOD van de test.

(40)

In vergelijking met RT-PCR. De fabrikant bepaalt in hoeverre de door leken afgelezen resultaten overeenkomen met de door beroepsmatige gebruikers afgelezen resultaten.

(41)

Personen die — voordat zij een zelftest uitvoeren — niet op de hoogte waren van het professionele analyseresultaat, en die de volledige testprocedure uitvoeren vanaf het verzamelen van de specimens en de voorbehandeling van de specimens (swab, bufferextractie enz.) tot het aflezen.

(42)

Proefpersonen tot ongeveer 7 dagen na het optreden van de eerste symptomen.

(43)

De fabrikant bepaalt in hoeverre de door leken afgelezen resultaten overeenkomen met de door beroepsmatige gebruikers afgelezen resultaten.

(44)

Er wordt aangenomen dat de onderliggende prestaties van de zelftest reeds eerder zijn aangetoond aan de hand van de evaluatie/beoordeling van een professionele test met hetzelfde ontwerp als de respectieve zelftest die wordt beoordeeld. Indien er voor de specimens voor gebruik bij zelftests in kwestie geen overeenkomstige professionele testvariant bestaat, moet een vergelijking worden gemaakt met het standaard specimentype (bv. nasofarynxswabs voor antigeentest, serum of plasma voor antilichaamtest) van de overeenkomstige professionele test.

(45)

Voor elk specimentype voor zelfgebruik (bv. neusspecimen, sputum, speeksel, volbloed enz.) waarvoor met dit hulpmiddel een claim is gedaan.

(46)

Het onderzoek naar de interpretatie van de resultaten omvat het aflezen en interpreteren van de testresultaten door ten minste 100 leken, waarbij elke leek resultaten van het gespecificeerde resultatenbereik van de reactiviteitsniveaus moet aflezen. De fabrikant bepaalt in hoeverre de door leken afgelezen resultaten overeenkomen met de door beroepsmatige gebruikers afgelezen resultaten.

(47)

De tests moeten vóór het onderzoek naar de interpretatie van de resultaten worden uitgevoerd, waarbij zoveel mogelijk gebruik wordt gemaakt van het door de fabrikant beoogde specimentype. De tests kunnen worden uitgevoerd op gefingeerde specimens die op de natuurlijke matrix van het respectieve specimentype zijn gebaseerd.

(48)

Een groter deel van de specimens moet zich in het laagpositieve bereik bevinden, dichtbij de afkapwaarde of de LOD van de test.

(49)

Bij een voorgeschiedenis van infectie met SARS-CoV-2 die in eerste instantie met een RT-PCR is bevestigd; in vergelijking met een eerder bevestigd resultaat voor antilichamen. De fabrikant bepaalt in hoeverre de door leken afgelezen resultaten overeenkomen met de door beroepsmatige gebruikers afgelezen resultaten.

(50)

Personen die — voordat zij een zelftest uitvoeren — niet op de hoogte waren van het professionele analyseresultaat, en die de volledige testprocedure uitvoeren vanaf het verzamelen van de specimens en de voorbehandeling van de specimens (swab, bufferextractie enz.) tot het aflezen.

(51)

De fabrikant bepaalt in hoeverre de door leken afgelezen resultaten overeenkomen met de door beroepsmatige gebruikers afgelezen resultaten.

Deze samenvatting is overgenomen van EUR-Lex.